小头畸形 17，原发性，常染色体隐性； MCPH17

有证据表明常染色体隐性遗传原发性小头畸形 17（MCPH17）是由染色体 12q24 上的 CIT 基因（605629）纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 17（MCPH17）是一种严重的神经系统疾病，其特征是头围非常小，在出生时就很明显，并随着时间的推移而恶化（高达 -12 SD）。受影响的个体存在精神运动发育迟缓、智力障碍、痉挛、轴向肌张力减退和畸形特征。脑成像显示简化的脑回模式；更严重的病例有无脑畸形，伴有脑干和小脑发育不全（Harding et al., 2016 总结）。

有关原发性小头畸形的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 MCPH1（251200）。

▼ 临床特征

李等人（2016）报道了来自 3 个无关的近亲家庭的 8 名患有原发性小头畸形的儿童。在生命的最初几年内，头围范围为 -5.6 至 -8.4 SD。畸形特征包括倾斜的前额、管状鼻子、丰满的嘴唇和脸颊以及大耳朵。患者还被发现身材矮小。所有患者的精神运动发育迟缓，伴有智力障碍和言语障碍。大多数人有轻度肌张力亢进和反射亢进； 1例患有严重关节挛缩。进行脑成像后，显示出简化的脑回模式和胼胝体发育不全。

哈丁等人（2016）报道了来自 3 个无关家庭的 6 名患者患有与无脑畸形相关的严重 MCPH17。其中四名患者在新生儿期死亡。测量时，头围范围为 -6.5 至 -12 SD。幸存的患者表现出轴向肌张力低下和肢体肌张力亢进、发育迟缓以及面部特征畸形，包括倾斜的前额、大耳朵和宽鼻梁。脑成像和/或尸检显示微无脑畸形、胼胝体发育不全、脑室扩大以及小脑和脑干发育不全。 1 名患者的尸检显示皮质较厚、细胞学和组织异常以及多核神经元，与神经发育过程中胞质分裂的缺陷一致。在 1 个阿拉伯血统家族（B 家族）中，先证者和受影响的已故同胞均患有肾发育不全或发育不全。第三个家庭（C家庭）的先证者具有法国血统，其表型稍微不那么严重。 10 岁时，他的头围为 -6.5 标准差，有中度至重度智力障碍和轻度自闭症特征。

巴斯特等人（2016）报道了一个近亲沙特家庭，其中 4 个兄弟姐妹（包括双胞胎）患有 MCPH17。他们的头围减小（-3 至 -6 SD）、前额倾斜、智力低下以及大脑成像中的脑回模式简化。

沙欣等人（2016）报告了 2 名无血缘关系的儿童，由阿拉伯近亲父母所生，患有 MCPH17。在第一个家庭中，先证者在 30 周时进行超声检查。妊娠期表现为羊水过多、宫内发育迟缓、小头畸形和左肾缺如。 4 个月大时，她出现严重小头畸形（-10 SD）、身材矮小、严重肌张力过高并伴有上下肢屈曲挛缩。无癫痫发作史。她5个月大时就去世了；未进行尸检。另一个孩子是一名 6 岁女孩，出生时就被发现患有严重的小头畸形（-4.6 SD）。 5 个月大时，她的癫痫发作得到了很好的控制。她的头围仍然较小（高达 -9 SD）、整体生长不良、肌张力亢进和痉挛。脑部 MRI 显示胼胝体发育不全、脑室扩张、白质减少和无脑畸形。

▼ 遗传

Li等人报道的MCPH17在家庭中的遗传模式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 3 个无关近亲家庭的 8 名 MCPH17 患者中，Li 等人（2016）在 CIT 基因（605629.0001-605629.0003）中发现了 3 个不同的纯合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开。体外功能表达研究表明，突变蛋白没有可检测到的激酶活性，这与功能丧失一致。患者成纤维细胞未显示细胞增殖或有丝分裂缺陷，但患者来源的诱导神经祖细胞显示异常胞质分裂，伴有有丝分裂延迟、细胞起泡、多极纺锤体和细胞凋亡增加。这些细胞缺陷通过野生型等位基因的表达得以挽救。研究结果表明，这种形式的小头畸形是由胞质分裂受损引起的，胞质分裂会导致基因组不稳定、基因毒性应激、细胞凋亡，进而导致脑容量减少。

Harding 等人在 3 名患有 MCPH17 的先证者中（2016）鉴定了 CIT 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如 605629.0004-605629.0005）。两名先证者出生于阿拉伯血统的近亲家庭（家庭 A 和 B），其 CIT 基因存在纯合截短突变。第三个家族（C家族）的先证者具有法国血统，是截短突变和错义突变的复合杂合子；该患者的表型稍微不那么严重。哈丁等人（2016）注意到与 Cit-null 小鼠的表型相似性（参见动物模型）。

Shaheen 等人在 2 个无血缘关系的孩子中，由阿拉伯近亲父母所生，患有 MCPH17（2016）鉴定了 CIT 基因中的 2 个纯合突变（605629.0004 和 605629.0006）。这些突变是通过结合自合性作图和外显子组测序发现的，与家族中的疾病分开。两种突变均影响激酶结构域。

在 4 个兄弟姐妹中，由近亲沙特父母所生，具有 MCPH17、Basit 等人（2016）鉴定了 CIT 基因中的纯合剪接位点突变（605629.0006）。

▼ 动物模型

迪昆托等人（2000）通过有针对性的破坏产生了缺乏香橼激酶的小鼠。 Citron-K -/- 小鼠生长速度较慢，严重共济失调，并在成年前因致命性癫痫发作而死亡。他们的大脑表现出有缺陷的神经发生，嗅球、海马和小脑中的微神经元急剧减少。这些异常是在中枢神经系统发育过程中由于胞质分裂和大量细胞凋亡的改变而出现的。迪昆托等人（2000）得出结论，香橼-K 对于体内胞质分裂至关重要，仅在特定的神经元前体中。此外，他们提出了一种针对中枢神经系统人类畸形综合征子集的新分子机制。