先天性肌无力综合症，5； CMS5

终板乙酰胆碱酯酶缺乏；EAD
恩格尔先天性肌无力综合症
先天性肌无力综合症，ENGEL 型
Ic 型先天性肌无力综合征，以前； CMS1C，前
CMS Ic，前

先天性肌无力综合征 5（CMS5），也称为终板乙酰胆碱酯酶缺乏症（EAD），是由染色体 3p25 上的 COLQ 基因（603033） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

先天性肌无力综合征（CMS） 是一组影响神经肌肉接头的遗传性疾病。患者在临床上表现为婴儿期和成年期之间不同程度的肌无力发作。这些疾病根据缺陷的位置分为：突触前、突触和突触后。终板乙酰胆碱酯酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传的先天性肌无力综合征，其特征是神经肌肉接头（NMJ） 突触内的缺陷。 COLQ 突变导致乙酰胆碱酯酶（AChE） 缺乏，由于乙酰胆碱在突触间隙中的停留时间延长，从而导致突触电流和动作电位延长。使用麻黄碱治疗可能有效；应避免使用 AChE 抑制剂和 amifampridine（Engel 等人的总结，2015）。

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参阅 CMS1A（601462）。

▼ 临床特征

恩格尔等人（1977） 报道了一位患有与 EAD 相关的严重致残 CMS 的患者。出生后不久就开始出现症状，由于用力、易疲劳、反射减弱而导致全身无力，并且对乙酰胆碱酯酶抑制剂没有反应。肌电图显示对刺激的递减反应和对单次神经刺激的重复反应。微型终板电位（MEPP）持续时间延长，频率降低。肌肉活检的电子显微镜显示神经末梢尺寸减小、突触后膜密度降低以及突触后褶皱的局灶性变性。还存在简并核。组织化学分析未检测到终板处的 AChE。恩格尔等人（1977） 提出 AChE 分子组装或其突触后膜附着存在先天性缺陷。

哈钦森等人（1993） 报道了 Engel 等人报道的患者研究（1977） 和另外 4 名患者，其中 2 名是姐妹。所有患者均出现全身无力，并因劳累而加剧，瞳孔对光反射轻度减慢；然而，眼肌麻痹并不是一个持续的特征。电生理学研究揭示了对刺激的递减反应、延长的终板电流和减少的量子释放。所有患者的 NMJ 均缺乏 AChE，这解释了 AChE 抑制剂缺乏临床益处。电子显微镜显示神经末梢较小，雪旺细胞异常包裹突触前膜，以及连接肌质中的连接褶皱和细胞器退化。 3 名患者的肌肉提取物显示不存在 AChE 的胶原尾部，而酶的动力学特性正常。对 AChE 催化亚基基因（ACHE; 100740） 的研究表明，编码尾部亚基结合结构域的外显子没有异常。哈钦森等人（1993） 得出结论，分子缺陷存在于有缺陷的尾部亚基中，从而阻止了 AChE 酶的组装。

詹内肯斯等人（1992） 报道了一名 6 岁男孩，其终板乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶受体部分缺陷（见 608931）。

Camp 等人对 5 名患有 EAD 相关先天性肌无力的患者进行了一项研究（1995）发现ACHE基因具有正常的序列和催化亚基的正常组装。作者认为，缺陷存在于含有胶原蛋白的尾部亚基的结构改变中，或者，存在于促进催化亚基和尾部单元之间组装所涉及的蛋白质的改变中。

冬儿等人（1998） 报道了一个西班牙大家庭的 11 名同胞中有 6 人患有 CMS 并伴有 EAD。发病年龄为6至10岁。到了第二个十年，所有患者都抱怨运动时非常疲劳。其中一名患者出现永久性颈部和上肢无力；另一位则全身无力。对 4 名患者进行的电生理学研究显示，肌肉神经传导受损，3 Hz 频率下的反应递减，对单一运动神经刺激的重复反应以及异常抖动。全身无力的患者出现离散性上睑下垂，表明患有轻度肌病综合征。未检测到抗 ACh 受体（AChR） 抗体。肠外给予抗胆碱酯酶药物要么没有任何益处，要么有恶化作用。

▼ 遗传

Ohno 等人报道的 CMS5 在家庭中的遗传模式（1998）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Ohno 等人在 6 名 AChE 缺乏症患者中（1998） 在 COLQ 基因中发现了 6 个隐性突变（603033.0001-603033.0006）。 Engel 等人之前曾报道过其中两名患者（1977） 和哈钦森等人（1993）。

在西班牙近亲家庭中患有 EAD 的受影响成员中，Donger 等人（1998） 鉴定了 COLQ 基因中的纯合突变（603033.0007）。

夏皮拉等人（2002） 报道了 8 名具有不同 EAD 特征的患者的 COLQ 基因中的 3 个新突变： 1 名患者是复合杂合子；其他 7 名患者（6 名巴勒斯坦阿拉伯人和 1 名伊拉克犹太人）均为 gly240 至 ter 突变（G240X；603033.0010）纯合子，表明创始人效应。携带 G240X 突变的患者表现出表型变异，包括发病年龄、疾病进展、呼吸和喂养困难、虚弱严重程度和眼肌麻痹的差异。