肿瘤坏死因子配体超家族，成员 15； TNFSF15

TNF15
TNF配体相关分子1； TL1
血管内皮生长抑制剂；VEGI

HGNC 批准的基因符号：TNFSF15

细胞遗传学位置：9q32 基因组坐标（GRCh38）：9:114,784,635-114,806,039（来自 NCBI）

▼ 说明

肿瘤坏死因子（TNF；191160）和 TNF 受体（TNFR）超家族的成员调节多种生物学功能，包括细胞增殖、免疫调节和炎症。参见 191190。

▼ 克隆与表达

通过搜索人类序列数据库，Tan 等人（1997）鉴定了编码几种 TNF 配体相关（TL）和 TNFR 相关（TR）蛋白的 cDNA。 Northern 印迹分析显示，TL1 在大多数测试组织以及原代动脉内皮细胞和单核细胞中以多种 mRNA 的形式表达。然而，TL1 在 B 细胞或 T 细胞中均不表达。

孤立地，Zhai 等人（1999）克隆了对应于同一基因的 cDNA，他们将其称为 VEGI，意为“血管内皮生长抑制剂”。他们报告称，预测的 174 个氨基酸蛋白具有 II 型跨膜蛋白的特征结构，具有细胞外 C 末端、单个跨膜结构域和短胞质尾。与 TNF 家族的其他成员一样，VEGI 与 TNF 和 FAS 配体（134638）具有 20% 至 30% 的序列同一性。

米戈内等人（2002）通过 EST 数据库搜索和内皮细胞 cDNA 文库筛选，鉴定了 TL1 的全长变体，他们将其命名为 TL1A。推导的 251 个氨基酸的蛋白质与小鼠和大鼠 Tl1a 序列具有大约 65% 的同源性。 RT-PCR 分析检测到内皮细胞中的主要表达，并表明 TL1A 比 TL1 更丰富。 TL1A 表达可被 TNF 和白细胞介素 1-α（IL1A; 147760）高度诱导，但不能被 γ-干扰素（IFNG; 147570）诱导。 Migone 等人通过筛选表达 TL1A 与 TNFR 家族融合蛋白的细胞系（2002）鉴定死亡受体 3（DR3 或 TNFRSF25；603366）和诱饵受体 3（DCR3 或 TNFRSF6B；603361）作为可溶性和膜结合形式的 TL1A 受体。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Migone 等人（2002）确定TNFSF15基因含有4个编码外显子。

▼ 测绘

通过对辐射杂种的分析，Tan 等人（1997）将 TL1 基因定位到 9q32，靠近 9q33 的 CD30L（TNFSF8; 603875）基因。翟等人（1999）使用 FISH 确认了该地图位置。

▼ 基因功能

翟等人（1999）发现重组可溶形式VEGI的表达抑制了小鼠结肠癌的生长，并且表达可溶VEGI的肿瘤显着减少了血管化。来自表达可溶性 VEGI 的细胞的条件培养基显着抑制牛主动脉内皮细胞的增殖。翟等人（1999）得出结论，VEGI 是一种血管生成抑制剂，其部分功能是通过直接抑制内皮细胞增殖来发挥作用。岳等人（1999）报道，TL1 通过激活应激蛋白激酶 SAPK/JNK（参见 601158）和 p38 MAPK（参见 600289）以及半胱天冬酶（主要是半胱天冬酶-3）（600636）引起内皮细胞凋亡。

通过功能分析，Migone 等人（2002）表明，TL1A（而非 TL1）在表达 DR3 的细胞中诱导核因子 kappa-B（NFKB；参见 164011）激活。将 T 淋巴细胞（而非其他细胞）暴露于 TL1A 会增强这些细胞上的 IL2 受体-α（IL2RA; 147730）和 IL2 受体-β（IL2RB; 146710）表达，增加对 IL2（147680）的增殖反应，并诱导分泌IFNG 和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF 或 CSF2；138960），但不包括其他细胞因子，特别是在存在抗 CD28（186760）共刺激的情况下。将红白血病细胞系（TF-1）（而非活化的 T 细胞）暴露于 TL1A 会诱导半胱天冬酶激活和细胞死亡，特别是当蛋白质合成受到抑制时。米戈内等人（2002）表明用重组 TL1A 治疗小鼠强烈增强移植物抗宿主反应性，这与 DR3 主要在活化的 T 细胞上表达一致。

通过研究炎症性肠病（IBD；参见 266600）和对照患者的肠道组织标本和分离的固有层单核细胞，Bamias 等人（2003）在克罗恩病患者的相关组织中检测到 TL1A mRNA 和蛋白表达上调，特别是在固有层巨噬细胞和 CD4（186940）阳性和 CD8（参见 186910）阳性淋巴细胞中。在溃疡性结肠炎患者中，浆细胞中也检测到表达上调。 TL1A 蛋白量和 TL1A 阳性细胞数量与炎症严重程度相关。免疫组织化学分析显示，IBD 患者肠固有层中 DR3 阳性 T 淋巴细胞数量增加。巴米亚斯等人（2003）得出结论，IBD 中 TL1A 及其受体的表达上调。此外，结果表明，除了内皮细胞外，TL1A表达还出现在淋巴细胞和巨噬细胞中。

Meylan 等人使用 Dr3 缺陷小鼠（2008）确定 Dr3 是负责 Tl1a 诱导 T 细胞共刺激的受体，树突状细胞是 T 细胞激活过程中 Tl1a 的可能来源。 Dr3 不需要体内 T 细胞启动、极化为 Th1、Th2 或 Th17 效应细胞亚型，或有效控制弓形虫感染。然而，在炎症性疾病模型实验性自身免疫性脑脊髓炎和过敏性肺部炎症中，T细胞的免疫病理学、局部T积累和细胞因子的产生是必需的。

Pobezinskaya 等人使用来自 Tradd（603500） -/- 小鼠的 T 细胞（2011）证明 Cd4 和 Cd8 T 细胞对 Tl1a 的增殖反应都依赖于 Tradd。 Tradd -/- T 细胞中响应 Tl1a 的 MAP 激酶信号传导刺激和 NF-kappa-B 激活也显着减少。 Tradd 是招募 Rip1（RIPK1; 603453）和 Traf2（601895）至 Dr3 信号复合物以及 Rip1 泛素化所必需的。波贝津斯卡娅等人（2011）得出结论，TRADD 在 TL1A-DR3 信号传导中至关重要。

▼ 分子遗传学

有关 TNFSF15 基因中的 SNP 与克罗恩病之间可能关联的讨论，请参阅 IBD16（612259）。

▼ 动物模型

Bamias 等人使用 2 个克罗恩病（CD）小鼠模型（2006）发现，与年龄匹配的野生型对照和年轻、未发炎的 CD 易感小鼠的组织相比，发炎的回肠中跨膜 Dr3 和 Tl1A mRNA 的表达增加。流式细胞术和共聚焦显微镜证实了固有层单核细胞上 Tl1a 的表达。

方等人（2008）发现 Tnfr25 配体 Tnf15 的抗体阻断或 Tnfr25 显性失活转基因的表达可抑制小鼠的肺部炎症和 Th2 细胞因子的产生，例如 Il13（147683）。即使在气道抗原暴露几天后施用该抗体也是有效的。缺乏自然杀伤 T（NKT）细胞且对过敏性肺部炎症具有抵抗力的小鼠在野生型 NKT 细胞过继转移后变得易感，但在显性失活 Tnfr25 转基因 NKT 细胞转移后则不再敏感。方等人（2008）得出结论，TNFR25/TNF15 对为肺部 Th2 细胞因子的产生提供了早期信号，并且可能是尝试减轻哮喘患者肺部炎症的药物靶标。