DDB1 和 CUL4 相关因子 17； DCAF17

染色体 2 开放解读码组37； C2ORF37

HGNC 批准的基因符号：DCAF17

细胞遗传学位置：2q31.1 基因组坐标（GRCh38）：2:171,434,226-171,485,052（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

阿拉扎米等人（2008）鉴定了 2 号染色体区域内的 C2ORF37 基因，他们将性腺功能减退症、脱发、糖尿病、智力低下和锥体外系综合征（也称为 Woodhouse-Sakati 综合征）的基因座对应到该基因座（WDSKS; 241080）。该基因表现出极大的剪接变异性，包括 2 个主要变体，称为 α 和 β，分别编码 240 和 520 个氨基酸的蛋白质。 α 同工型与 β 同工型的最后 240 个氨基酸相同。对各种成人组织的实时 RT-PCR 显示这两种变体的低普遍表达。免疫组织化学分析显示，C2orf37 在小鼠胚胎中的核仁表达几乎无处不在，并且在脑、肝脏和皮肤中的染色增强。内源性 C2ORF37 的 α 和 β 亚型均与人胚肾（HEK293）细胞中的核仁磷蛋白 B23（NPM1；164040）共定位。

▼ 基因结构

阿拉扎米等人（2008）确定C2ORF37基因至少含有14个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Alazami 等人（2008）将 DCAF17 基因定位到染色体 2q22.3-q35。

▼ 基因功能

Alazami 等人通过将 HEK293 细胞置于低剂量和高剂量的放线菌素 D（一种强大的转录抑制剂）中（2008）表明C2ORF37的α和β亚型的核仁定位仅部分依赖于活性转录。他们发现，在正常对照淋巴母细胞中，高剂量放线菌素 D 处理后，C2ORF37 和 B23 从核仁区室迁移到核质，但在较低剂量时仍大部分保留在核仁中。相比之下，在 WDSKS 患者的淋巴母细胞中，低剂量放线菌素 D 治疗后，C2ORF37 和 B23 迁移到核质区室，表明对转录阻断的敏感性增强。

▼ 分子遗传学

在 8 个沙特家庭中，患有与性腺功能减退、脱发、糖尿病和智力低下相关的锥体外系运动障碍，也称为 Woodhouse-Sakati 综合征（WDSKS; 241080），其中包括 Woodhouse 和 Sakati（1983）描述的原始家庭中的 1 个，阿拉扎米等人（2008）鉴定了 C2ORF37 基因（612515.0001）中 1 bp 缺失的纯合性。作者随后分别在 3 个不同种族 WDSKS 家族中分别鉴定了 C2ORF37 基因中不同 1 bp 缺失和 2 个剪接位点突变的纯合性（参见 612515.0002-612515.0004）。这些突变在所有家庭中都与疾病完全分离，并且在种族匹配的对照中没有发现。预计 2 个剪接位点突变对两个主要转录本均具有致病性，而预计 2 个缺失突变仅影响 β-亚型。

阿拉扎米等人（2010）分析了来自 4 个无关家庭的 7 名 Woodhouse-Sakati 综合征患者的 C2ORF37 基因，其中 2 名意大利血统、1 名法国吉普赛血统和 1 名土耳其血统，并鉴定了 3 个无义突变的纯合性（612515.0005-612515.0007，分别）和 1 个删除/插入（612515.0008）。对 11 名患有耳聋和肌张力障碍但无性腺机能减退、脱发或智力迟钝的患者进行的 C2ORF37 基因筛查未发现任何突变，表明 C2ORF37 突变对出现伍德豪斯-萨卡蒂综合征孤立因素的病例没有显着影响。阿拉扎米等人（2010）发现临床表达性和突变位点之间没有相关性，并指出突变阳性患者的家族内变异表明修饰因素可能在这种疾病中发挥重要作用。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 伍德豪斯-萨卡蒂综合症
DCAF17，1-BP DEL，436C

患有 Woodhouse-Sakati 综合征（WDSKS; 241080）的 2 个沙特家庭的 7 名受影响成员，包括 Woodhouse 和 Sakati（1983）、Alazami 等人描述的原始家庭中的 1 个（2008）鉴定出 DCAF17 基因外显子 4 中 1 bp 缺失（436delC）的纯合性，预计会导致蛋白质 β-亚型发生移码并导致过早终止。作者表示，在 α-异构体中，1-bp 缺失预计位于 5 素 UTR 中，不太可能致病。随后在另外 6 个患有该疾病的沙特家庭中发现了这种突变，但在 274 个沙特对照染色体中却没有发现这种突变。基于 SNP 的单倍型分析证实了创始人效应，并且缺失可能发生在大约 55 代之前。

.0002 伍德豪斯-萨卡蒂综合征
DCAF17，1-BP DEL，50℃

Medica 等人先前报道，一名 52 岁东欧女性患有 Woodhouse-Sakati 综合征（WDSKS; 241080）（2007），阿拉扎米等人（2008）鉴定了 DCAF17 基因外显子 1b 中 1 bp 缺失（50delC）的纯合性，预计仅会导致蛋白质 β 亚型发生移码。在 210 条斯洛文尼亚对照染色体中未发现该突变。

.0003 伍德豪斯-萨卡蒂综合征
DCAF17、IVS13、G-T、+5

Koshy 等人先前报道，来自印度近亲家庭的 3 名受影响同胞患有 Woodhouse-Sakati 综合征（WDSKS；241080）（2008），阿拉扎米等人（2008）鉴定了 DCAF17 基因（1422+5G-T）内含子 13 剪接位点处的 G-T 颠换纯合性，预计将改变共有供体序列并导致剪接效率急剧下降。在 196 条印度对照染色体中未发现该突变。

.0004 伍德豪斯-萨卡蒂综合征
DCAF17、IVS10DS、T-G、+6

Schneider 和 Bhatia（2008）先前报道过，来自中东近亲家庭的 2 名受影响同胞患有 Woodhouse-Sakati 综合征（WDSKS; 241080），Alazami 等人也报道过（2008）鉴定了 DCAF17 基因内含子 10（1091+6T-G）剪接位点处 T-G 颠换的纯合性，预计会导致外显子 10 跳跃并导致移码。在 250 条中东对照染色体中未发现该突变。

.0005 伍德豪斯-萨卡蒂综合征
DCAF17、TRP129TER

Alazami 等人在来自法国吉普赛血统近亲家庭的 3 名患有 Woodhouse-Sakati 综合征（WDSKS；241080）的同胞中（2010）鉴定了 DCAF17 基因外显子 4 中 387G-A 转变的纯合性，导致 trp129 至 ter（W129X）取代。受影响的15岁兄弟患有脱发、青春期延迟、轻度感音神经性耳聋和轻度认知障碍。他受影响的姐妹分别为 13 岁和 12 ，患有脱发和青春期延迟，但没有听力或认知障碍。该男孩患有低促性腺激素性性腺功能减退症，而他的两个姐妹则患有高促性腺激素性性腺功能减退症。没有一个同胞对常规剂量的类固醇治疗有反应，但他们对高剂量激素替代反应缓慢且有限。没有同胞表现出肌张力障碍或糖尿病。

.0006 伍德豪斯-萨卡蒂综合症
DCAF17、TRP302TER

Alazami 等人对一名患有 Woodhouse-Sakati 综合征（WDSKS; 241080）的 58 岁意大利男子进行了研究（2010）鉴定了 DCAF17 基因外显子 9 中 906G-A 转变的纯合性，导致 trp302-to-ter（W302X）取代。先证者表现出性腺功能减退、脱发、糖尿病、认知障碍和肌张力障碍的全部症状。据报道，他的妹妹在 46 岁时死于心肌梗塞和心脏传导阻滞，尸检结果表明存在脱发和性腺功能减退症。该谱系中还有一位远房女性亲戚，其临床特征与先证者相似。斯坦德尔等人（2010）提供了该家族的更多临床细节，指出所有 3 名受影响的个体从小就有无牙症。

.0007 伍德豪斯-萨卡蒂综合症
DCAF17、SER114TER

一名 41 岁的意大利女性患有 Woodhouse-Sakati 综合征（WDSKS；241080），她的父母是 Alazami 等人的表亲（2010）鉴定了 DCAF17 基因外显子 4 中 341C-A 颠换的纯合性，导致 ser114 到 ter（S114X）的取代。患者就诊以评估原发性闭经、进行性脱发和听力损失；她还在三十出头时患上了 1 型糖尿病，并被评估为患有轻度发育障碍，并且由于之前较高的功能而恶化。她有一个类似的弟弟妹妹，患有性腺功能减退、脱发、糖尿病、认知障碍和听力损失。

.0008 伍德豪斯-萨卡蒂综合征
DCAF17、3-BP DEL/2-BP INS、127TAG/AA

一名 36 岁的土耳其裔男子患有 Woodhouse-Sakati 综合征（WDSKS；241080），他的父母是 Alazami 等人的表亲（2010）鉴定了 3 bp 缺失/2 bp 插入（127delTAGinsAA）的纯合性，该缺失取代了 DCAF17 基因内含子 1 的最后 3 个碱基对，预计会导致异常剪接。先证者表示，他有一个受影响的兄弟和两个受影响的姐妹，他们与他有共同的脱发、认知障碍和肌张力障碍的表型。先证者的其他特征包括甲状腺功能减退症和无精子症导致的不育。