乙酰化，缓慢

慢乙酰化表型
异烟肼失活，缓慢
INH 失活，缓慢

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乙酰化，快速，包含
包括快速乙酰化剂表型
包含 INH 快速灭活

慢速和快速乙酰化表型是由编码 N-乙酰转移酶-2（NAT2; 612182） 的基因中的多态性引起的。

▼ 临床特征

抗结核药异烟肼（INH） 通过乙酰化而失去治疗活性。世界上大多数或可能所有人群都具有“快速失活”的多态性。与“缓慢失活”。正如埃文斯等人的研究所示（1960），“缓慢灭活剂”人的慢失活等位基因是纯合的； “快速灭活剂”人可以是快速失活等位基因的纯合子或杂合子。 Sunahara 等人描述的方法（1961） 允许纯合子和杂合子的分离，即总共 3 种基因型。磺胺嘧啶在兔子体内的快速乙酰化与慢速乙酰化是相似的（Frymoyer 和 Jacox，1963）。乙酰化的多态性延伸到磺胺二甲嗪的乙酰化，可以用作测试（Parker，1969）。异烟肼、肼屈嗪和一些磺胺类药物通过共同机制被乙酰化（Evans 和 White，1964）。异烟肼与苯妥英（Dilantin）一起使用会导致抗惊厥药的浓度很高，甚至有毒（Kutt et al., 1970），并且药物相互作用对慢速乙酰化剂的影响更大。肼屈嗪（Apresoline） 通过 INH 型机制乙酰化，普鲁卡因酰胺（Pronestyl） 也是如此。 INH 肝毒性在慢速灭活剂中更为常见（Timbrell 等，1977）。

迈凯伦等人（1977） 发现，在没有神经病变的糖尿病患者组中，快速乙酰化剂的比例明显高于有神经病变的患者（见 603933）或正常人群。 Vansant 等人使用氨苯砜（抗麻风药）乙酰化率（1978） 发现特发性系统性红斑狼疮（SLE；参见 152700） 的表型呈正态分布。药物诱发的系统性红斑狼疮被认为在慢速乙酰化者中更为常见，一些研究人员也报告了自发性系统性红斑狼疮的情况。桑哈格等人（1979） 发现乙酰化表型与发生 SLE 样综合征的倾向之间没有关系。雷登伯格等人（1980） 发现 SLE 中存在过量的慢乙酰化表型。另一方面，贝尔等人（1986） 发现乙酰化表型与 SLE 之间没有关联，并且通过文献综述得出结论，大多数工人都有类似的结果。

哈默等人（1986）发现乙酰化剂和金雀花碱羟基化表型之间没有相关性。这也许并不奇怪，因为 N-乙酰基转移酶存在于肝脏和空肠粘膜的胞质中，而控制金雀花碱、异喹啉和其他药物羟基化的多态性酶是肝脏 P450（124030）。除了异烟肼之外，Harmer 等人（1986）列出了以下被多态性酶乙酰化的药物：磺胺二甲嘧啶、肼屈嗪、氨苯砜、普鲁卡因酰胺、磺胺吡啶、硝西泮的还原代谢物和咖啡因的代谢物。 Nhachi（1988） 发现津巴布韦人群 6 小时样本中尿磺胺二甲嘧啶乙酰化百分比存在双峰性。缓慢乙酰化的等位基因估计频率为 0.72。

罗伯茨-汤姆森等人（1996） 发现快速乙酰化表型与腺瘤和结直肠癌的优势比分别为 1.1 和 1.8 相关。最高风险发生在最年轻的三分位数（小于 64 岁）病例中。性别之间没有差异。腺瘤或癌症的风险随着快速乙酰化者摄入肉类的增加而增加，但慢速乙酰化者则不会。研究结果表明，乙酰化状态可调节与肉类摄入相关的结直肠肿瘤风险。

施纳肯伯格等人（1998） 分析了 60 名原发性膀胱癌患者血液和肿瘤 DNA 的 NAT2 基因以及 154 名健康个体血液样本的 DNA。他们发现 70% 的膀胱癌患者是慢乙酰化者，而对照基因分型结果显示 61% 的膀胱癌患者是慢乙酰化者。此外，将膀胱癌患者分为男性和女性，NAT25B/NAT26A基因型在男性中出现的频率要高得多。此外，在研究膀胱癌组织时，他们发现慢乙酰化基因型和快速乙酰化基因型杂合性丢失。在 60 个肿瘤样本中的 11 个（18.3%）中，他们观察到 NAT2 基因座等位基因丢失，而在同一患者血液的对照 DNA 中，两个等位基因仍然可检测到。

▼ 生化特征

在培养的兔肝细胞中，McQueen 等人（1982） 发现乙酰化表型与进行 N-乙酰化的化学物质造成的 DNA 损伤之间存在关系。 DNA 修复（DNA 损伤的指标）是由肼苯哒嗪在慢速乙酰化家兔的肝细胞中产生的，但在快速乙酰化家兔的肝细胞中则不然。相比之下，来自快速乙酰化器的肝细胞对致癌物 2-氨基芴的毒性更敏感，并且表现出更多的 DNA 修复。每种化学物质测得的 DNA 修复量均呈剂量依赖性。因此，麦奎因等人（1982） 得出结论，乙酰化多态性可能是这些化学物质对毒性甚至致癌性敏感的一个因素。

负责乙酰化表型的多态酶是芳胺N-乙酰转移酶（EC 2.3.1.5）。新西兰白兔是广泛用于人类乙酰化多态性的动物模型，Blum 等人（1989） 表明有缺陷的芳胺 N-乙酰化是由基因缺失引起的。 Weber（1987） 和 Evans（1989） 提供了评论。格兰特等人（1990） 得出结论，缓慢的乙酰化表型是肝脏中芳胺 N-乙酰转移酶减少或缺失的结果。在一项对 26 名手术患者的乙酰化表型的研究中，他们使用咖啡因作为探针药物，测量尿液中 5-乙酰氨基-6-甲酰氨基-3-甲基尿嘧啶与 1-甲基黄嘌呤的摩尔比。从这些患者身上获取的肝楔形活检用于测量底物磺胺二甲嘧啶的 N-乙酰转移酶活性，并用于定量免疫反应性 N-乙酰转移酶蛋白。尿液中咖啡因代谢物与体外磺胺二甲嗪乙酰化程度的相关性为0.98。此外，缓慢的乙酰化与免疫可检测的 N-乙酰转移酶蛋白数量的减少有关。他们从低活性和高活性肝脏中分离出 2 种动力学上不同的酶活性，命名为 NAT1（108345） 和 NAT2。低乙酰化与这两种免疫相关蛋白的肝脏含量减少有关。格兰特等人（1990） 得出结论，涉及两种酶的平行减少。与兔子不同的是，兔子的基因删除导致缓慢的乙酰化，而Southern对慢乙酰化和快速乙酰化人类的基因组DNA进行的分析表明，在人类中，这种删除机制要么不太可能，要么不常见。

▼ 测绘

缓慢和快速乙酰化表型是由 NAT2 基因的多态性引起的，该基因对应到染色体 8p23.1-p21.3（Hickman 等，1994）。

▼ 分子遗传学

N-乙酰转移酶高度同源的人类基因 NAT1 和 NAT2 似乎分别编码遗传不变和变异的 NAT 蛋白。 NAT1 负责某些芳胺药物的 N-乙酰化，没有表现出遗传变异，而治疗剂和致癌药物的快速或缓慢乙酰化是由于 NAT2 基因座的变异所致。瓦西斯等人（1991） 使用来自 7 名表型为纯合或杂合乙酰化者的受试者的肝脏和白细胞 DNA，通过 PCR 生成了 1.9-kb 基因组 EcoRI 片段。直接测序证明 2 个不同 NAT2 变体的编码区存在多个点突变。其中一个源自慢乙酰化的白细胞，在核苷酸 590 处显示 G 到 A 的转变，导致精氨酸 197 被谷氨酰胺取代；突变的鸟嘌呤是 CpG 二核苷酸和 TaqI 位点的一部分（612182.0001）。第二种 NAT2 变体源自 N-乙酰化活性较低的肝脏。其特征在于产生沉默突变的 3 个核苷酸转换和 2 个氨基酸取代：ile114-to-thr（612182.0002） 和 lys268-to-arg（612182.0003）。结果最终表明，基因变异 NAT 是由 NAT2 编码的。

真下等人（1992）描述了一种通过对白细胞基因组DNA进行Southern印迹分析来确定多态性N-乙酰转移酶表型的方法。阿部等人（1993）描述了一种使用基于PCR的RFLP对N-乙酰基转移酶多态性进行基因分型的快速而简单的方法。他们可靠地确定了 10 种不同的基因型。

林等人（1994） 发现 4 个突变——191A、481T、590A（612182.0001） 和 857A（612182.0004）——几乎解释了黑人、白人、亚裔印度人、西班牙裔人、韩国人、日本人、香港华人、台湾人、菲律宾人和萨摩亚人。种族分布支持这样一种解释，即乙酰化多态性在旧石器时代非洲人口分裂之前就存在。

卡斯科比等人（1995） 鉴定了 NAT2 基因编码慢乙酰化表型的 7 个不同等位基因。他们在 844 名不相关的德国受试者中发现了 58.9% 的慢乙酰化基因型。纯合野生型受试者的体内乙酰化能力显着高于杂合基因型受试者。所有突变等位基因均表现出较低的体内乙酰化能力，包括新定义的等位基因。此外，不同的慢基因型彼此之间存在显着差异，这反映在某些等位基因的乙酰化能力低于其他等位基因。

李等人（1998） 研究了新加坡华人中 216 名结直肠癌患者和 187 名对照者的 NAT2 等位基因和基因型频率。他们的结果证实了 Roots 等人的发现（1989），这与早期报道相反，即快速 N-乙酰化表型与白种人结直肠癌风险增加相关（Lang 等，1986；Ilett 等，1987）。然而，右侧癌症患者中快速乙酰化基因型的频率明显高于对照组（比值比 = 1.899）。另一方面，通常与缓慢乙酰化状态相关的 NAT27A 等位基因的频率在结直肠癌患者中增加。然而，NAT27A 基因型在左侧癌症患者（优势比 = 2.872）和乙状结肠/直肠区域癌症患者（优势比 = 2.642）中更为常见。

▼ 群体遗传学

为了研究种群历史和自然选择在塑造 8p 染色体上紧密聚集的 NAT1 和 NAT2 基因变异中的作用，Patin 等人（2006） 通过对 NAT1、NAT2 和假基因 NATP 进行重测序和基因分型，描述了 13 个具有不同种族背景和人口历史的不同人群的遗传多样性。他们定义了 NAT 区域连锁不平衡的详细图谱，并进行了许多基于序列的中性测试和远程单倍型（LRH） 测​​试。数据显示了 2 个基因的独特变异模式：NAT1 观察到的多样性减少与纯化选择的作用一致，而 NAT2 功能变异导致了高水平的多样性。 LRH 测试在欧亚西部/中部最近的正选择中识别出特定的 NAT2 单倍型（NAT25B；612182.0002）。该单倍型含有突变 341T-C，并编码“最慢乙酰化”基因。 NAT2 酶，表明慢乙酰化表型具有普遍的选择优势。 NAT25B 单倍型在过去 6,500 年中似乎赋予了选择优势，如今表现出与膀胱癌易感性和药物不良反应最强的关联。 NAT2 观察到的模式说明了地理和时间上波动的外源环境不仅影响了我们的基因组多样性，而且还影响了我们当今对疾病的易感性。在 NAT 区域观察到的多样性模式说明了当前人类基因组作为“片段马赛克”的愿景。每个都有自己独特的进化历史（Paabo，2003）。

马加隆等人（2008） 对来自中亚 6 个人群的 138 个无关个体进行了基因分型，其中包括长期定居的农业家（2 个塔吉克族人群）和近期定居的农业家（哈萨克斯坦人和乌兹别克人），他们的饮食以肉类为主，以及游牧牧民（2 个吉尔吉斯族人群） ），其饮食以肉类为主。塔吉克人和哈萨克人表现出慢速乙酰化单倍型 NAT25B（612182.0002） 的最高频率，范围为 22% 至 26%。 NAT26A 单倍型（612182.0001） 在塔吉克族人群中出现频率较高（39% 至 45%），而在哈萨克族人群中出现频率最低（13%）。哈萨克人表现出 NAT27B（612182.0004） 的最高频率（23%），主要限于东欧亚人群。 “快”单倍型 NAT24（定义为基因的祖先状态和参考 NAT2 单倍型）在吉尔吉斯人（46% 至 48%）和乌兹别克人（42%）中发现频率较高，但频率低近 2 倍塔吉克人的频率为 23% 至 26%，哈萨克人的频率为中等频率（38%）。总体而言，塔吉克人的慢乙酰化者比例明显较高（55% 至 63%；p 小于 0.05），而乌兹别克人、吉尔吉斯人和哈萨克人的慢乙酰化者比例为 26% 至 35%。马加隆等人（2008）提出，作为一个缓慢的乙酰化者，赋予了中亚长期农业人口的优势，并指出选择性的自然环境压力可以影响遗传多样性的进化。

▼ 动物模型

兔体内磺胺嘧啶的快速乙酰化与慢速乙酰化（Frymoyer 和 Jacox，1963）与人类异烟肼失活表型相似。在培养的兔肝细胞中，McQueen 等人（1982） 发现乙酰化表型与进行 N-乙酰化的化学物质造成的 DNA 损伤之间存在关系。 DNA 修复（DNA 损伤的指标）是由肼苯哒嗪在慢速乙酰化家兔的肝细胞中产生的，但在快速乙酰化家兔的肝细胞中则不然。相比之下，来自快速乙酰化器的肝细胞对致癌物 2-氨基芴的毒性更敏感，并且表现出更多的 DNA 修复。每种化学物质测得的 DNA 修复量均呈剂量依赖性。负责“乙酰化表型”的多态酶是是芳胺N-乙酰转移酶（EC 2.3.1.5）。新西兰白兔是广泛用于人类乙酰化多态性的动物模型，Blum 等人（1989） 表明有缺陷的芳胺 N-乙酰化是由基因缺失引起的。

Glowinski 和 Weber（1982）、Mattano 和 Weber（1987） 以及 Tannen 和 Weber（1980） 开发了人类乙酰化多态性的小鼠模型。该模型涉及 A/J（慢速乙酰化）和 C57BL/6J（快速乙酰化）近交系。马塔诺等人（1988） 证明了位于小鼠 8 号染色体上的 Nat 和酯酶（Es-1） 基因之间的连锁。在 2 个基因座之间观察到约 12% 的重组频率。

▼ 历史

20 世纪 50 年代末发现，丁酰胆碱酯酶（177400） 对 I 相反应（肌肉松弛剂琥珀胆碱的水解）的损害被遗传，成为药物遗传学发展的早期刺激因素（Kalow，1962）。几乎在同一时间，埃文斯等人（1960） 观察到药物代谢 II 相途径 N-乙酰化中常见的遗传变异可能导致 N-乙酰转移酶代谢的药物的半衰期和血浆浓度显着差异。 Weinshilboum（2003）从这两个历史例子开始回顾了遗传和药物反应的主题。 Evans 和 McLeod（2003） 从药物处置、药物靶点和副作用的角度更广泛地讨论了药物基因组学。