肌钙蛋白 C，快速； TNNC2

肌钙蛋白 C，快骨骼

HGNC 批准的基因符号：TNNC2

细胞遗传学位置：20q13.12 基因组坐标（GRCh38）：20:45,823,214-45,833,306（来自 NCBI）

▼ 说明

肌钙蛋白复合物是肌节肌肉收缩的关键调节因子，由 3 个亚基组成：肌钙蛋白 C、肌钙蛋白 I 和肌钙蛋白 T。肌钙蛋白 C 蛋白是肌钙蛋白复合物的钙结合亚基（Gahlmann 和 Kedes 总结，1990 年） ）。

▼ 克隆与表达

加尔曼等人（1988） 表明人类基因组中只有 2 个肌钙蛋白 C 基因，一个编码快骨骼肌钙蛋白 C，另一个编码慢/心肌肌钙蛋白 C（TNNC1; 191040）。

▼ 基因结构

Gahlmann 和 Kedes（1990） 描述了快肌钙蛋白 C 基因的结构和序列。该基因包含 6 个外显子。

▼ 测绘

Townsend 等人通过对单染色体杂交组进行基于 PCR 的分析，然后对 Genebridge 4 辐射杂交组进行分析。 Tiso 等（1997） 将 TNNC2 基因对应到 20 号染色体（1997） 使用辐射杂合体的 PCR 孤立地将 TNNC2 基因定位到 20q12-q13.11。

Stumpf（2022） 根据 TNNC2 序列（GenBank BC005323） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 TNNC2 基因对应到染色体 20q13.12。

▼ 分子遗传学

van de Locht 等人在来自 2 个不相关家庭的 4 名患有先天性肌病 15（CMYP15; 620161） 的患者中（2021） 在 TNNC2 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变（D34Y, 191039.0001 和 M79I, 191039.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。该突变在一个家族中以常染色体显性遗传模式遗传，并在第二个家族的先证者中从头发生。对源自患者骨骼肌的快肌纤维的体外研究表明，肌节对钙的力反应显着降低，这与钙敏感性降低一致。值得注意的是，快肌纤维和慢肌纤维中肌节的最大力产生能力与对照组相似。对照肌纤维中突变的表达导致钙力敏感性降低，而患者肌纤维中野生型TNNC2的表达将钙力敏感性恢复至对照水平。当与野生型 TNNC2 共表达时，两种突变均具有显性效应，表明单倍体不足是一种不太可能的致病机制。将患者的快肌纤维暴露于药物快速骨骼肌激活剂 tirasemtiv 中，可恢复钙对力的敏感性以控制体外水平。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 先天性肌病 15
TNNC2、ASP34TYR

van de Locht 等人在患有先天性肌病 15（CMYP15; 620161） 的 3 代家庭（家庭 1）的 3 名受影响成员中（2021） 鉴定了 TNNC2 基因中的杂合 c.100G-T 颠换，导致钙结合位点 I 结构域中高度保守的残基发生 asp34 至 tyr（D34Y） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它没有出现在包括 gnomAD 在内的多个公共数据库中。分子模型表明，该突变可能会影响钙与第一 EF 手的结合，并破坏与肌钙蛋白复合物其他成分的相互作用。对源自患者骨骼肌的快肌纤维的体外研究表明，肌节对钙的力反应显着降低，这与钙敏感性降低一致。

.0002 先天性肌病 15
TNNC2、MET79ILE

van de Locht 等人在一名患有先天性肌病 15（CMYP15; 620161） 的 19 岁女孩（家庭 2）中（2021） 鉴定了 TNNC2 基因中的从头杂合性 c.237G-C 颠换，导致钙结合位点 II 旁边的 α 螺旋中高度保守的残基发生 met79 到 ile（M79I） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。分子模型表明，该突变可能会破坏钙结合以及与肌钙蛋白复合物其他成分的相互作用。对源自患者骨骼肌的快肌纤维的体外研究表明，肌节对钙的力反应显着降低，这与钙敏感性降低一致。