谷氨酰-tRNA合成酶1； QARS1

QARS
GLNRS

HGNC 批准的基因符号：QARS1

细胞遗传学位置：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:49,095,932-49,104,757（来自 NCBI）

▼ 说明

GLnRS 是 I 类氨酰基-tRNA 合成酶（Lamour 等，1994）。氨酰基-tRNA 合成酶是给 tRNA 赋予同源氨基酸的酶。该反应的特异性决定了 mRNA 转录的保真度。每个氨基酸的细胞质中至少存在 1 个合成酶。

▼ 克隆与表达

拉莫尔等人（1994）分离出编码人 GlnRS 的 cDNA。 Northern 印迹分析检测到多种肿瘤细胞系中 GlnRS 表达为大约 2.5 kb mRNA。预测的 775 个氨基酸蛋白包含 I 类氨酰基-tRNA 合成酶特征的 HIGH 和 KMSKS 序列基序。人类和酿酒酵母 GlnRS 有 41% 相同。与原核 GlnRS 相比，两种真核酶都具有较大的 N 末端延伸。

通过免疫染色，Zhang 等人（2014）在 15 周时检测到正常人胎儿大脑中的 QARS 蛋白。妊娠。在心室区、内部和外部室下区以及皮质板中发现了高水平。 QARS主要分布在细胞质中，并定位于内质网，但不定位于高尔基体。

罗等人（2014）报道了每种人类氨酰 tRNA 合成酶的大量天然催化无效点的发现。剪接事件保留非催化结构域，同时消除催化结构域以产生具有多种功能的催化无效区。每种合成酶都会转化为几种具有“正交”生物活性的新信号蛋白。到催化母体的。重组氨酰 tRNA 合成酶变体在一系列基于细胞的测定中具有特定的生物活性：所有物种中约 46% 影响转录调节，22% 细胞分化，10% 免疫调节，10% 细胞保护，各 4% 影响增殖、脂肪生成/胆固醇转运和炎症反应。罗等人（2014）鉴定了细胞质氨酰 tRNA 合成酶的框内剪接变体。他们鉴定了 GlnRS 的 6 个催化无效剪接变体和 4 个催化结构域保留剪接变体。

▼ 进化

拉莫尔等人（1994）指出GlnRS存在于真核生物中，但在许多原核生物、线粒体和叶绿体中不存在，其中Gln-tRNA（Gln）是通过三酰基化的Glu-tRNA（Gln）的转酰胺基作用形成的。序列比较表明，真核谷氨酰-tRNA 合成酶（GluRS；612799）与原核和真核 GlnRS 比与功能同源的原核 GluRS 具有更广泛的序列相似性。拉莫尔等人（1994）提出的证据表明细菌 GlnRS 具有真核起源，并且是通过水平基因转移机制获得的。

▼ 测绘

通过对体细胞杂交组的分析，Lamour 等人（1994）将 GlnRS 基因定位到 3 号染色体。

▼ 分子遗传学

在来自 2 个不相关家庭的 4 名患有进行性小头畸形、癫痫发作以及大脑和小脑萎缩（MSCCA; 615760）的患者中，Zhang 等人（2014）鉴定了 QARS 基因中的复合杂合突变（603727.0001-603727.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。患者在出生时出现小头畸形，并在出生后几天或几个月内出现顽固性癫痫发作。所有患者均患有严重的发育迟缓和肌张力低下。对患者细胞和大肠杆菌中重组变体表达的研究表明，所有 4 种突变均导致 QARS 催化活性严重丧失，与功能丧失效应一致。斑马鱼中 qar 的纯合性缺失导致大脑和眼睛尺寸减小以及大脑中广泛的细胞死亡。结果表明，QARS 对于正常的大脑发育至关重要。

▼ 历史

拉莫尔等人（1994）指出，先前克隆的基因（EPRS；138295）最初被认为是GlnRS，但随后被证明编码具有谷氨酰-和脯氨酰-tRNA合成酶活性的多功能蛋白质。

▼ 动物模型

张等人（2014）发现与野生型相比，qars 缺失的斑马鱼的眼睛和大脑更小，色素沉着也更少。突变斑马鱼还表现出不协调的运动。眼睛和大脑较小是由于胚胎发生过程中凋亡细胞数量的增加，这表明 qars 对于神经元的存活至关重要。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 小头畸形，进行性，伴有癫痫发作以及大脑和小脑萎缩
QARS1、GLY45VAL

在 2 个兄弟中，父母无血缘关系的欧洲裔美国人所生，患有进行性小头畸形、顽固性癫痫发作以及大脑和小脑萎缩（MSCCA; 615760），Zhang 等人（2014）鉴定了 QARS 基因中的复合杂合突变：c.134G-T 颠换，导致 N 端结构域中高度保守的残基发生 gly45-to-val（G45V）取代，以及 c.1207C- T 转变，导致催化结构域中高度保守的残基处的 arg403 至 trp（R403W；603727.0002）取代。这些突变通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序确认，与家族中的疾病分离，并且不存在于外显子组变异服务器数据库中。与对照相比，患者细胞的 QARS 氨酰化活性降低。重组 R403W 在大肠杆菌中的表达导致没有 QARS 催化活性，而 G45V 将 QARS 活性降低至对照的 10% 以下。此外，R403W突变似乎会导致蛋白质错误折叠和聚集，导致可溶性突变蛋白的表达减少。 R403W 突变蛋白与 RARS（107820）的相互作用减少。

.0002 小头畸形，进行性，伴有癫痫发作以及大脑和小脑萎缩
QARS1、ARG403TRP

讨论了 QARS 基因中的 arg403-to-trp（R403W）突变，该突变在患有进行性小头畸形、顽固性癫痫发作以及大脑和小脑萎缩（MSCCA; 615760）的兄弟中以复合杂合状态被发现，Zhang 等人（2014），参见 603727.0001。

.0003 小头畸形，进行性，伴有癫痫发作以及大脑和小脑萎缩
QARS1、TYR57HIS

在 2 名同胞中，父母无亲缘关系的法国人出生，患有进行性小头畸形、顽固性癫痫发作以及大脑和小脑萎缩（MSCCA; 615760），Zhang 等人（2014）鉴定了 QARS 基因中的复合杂合突变：c.169T-C 转变，导致 N 端结构域中高度保守的残基处 tyr57-to-his（Y57H）取代，以及 c.1543C- T 转变，导致催化结构域中高度保守的残基处的 arg515 至 trp（R515W；603727.0004）取代。这些突变通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序确认，与家族中的疾病分离，并且不存在于外显子组变异服务器数据库中。与对照相比，患者细胞的 QARS 氨酰化活性降低。重组 R515W 在大肠杆菌中的表达导致没有 QARS 催化活性，而 Y57H 将 QARS 活性降低至对照的 10% 以下。此外，R515W突变似乎会导致蛋白质错误折叠和聚集，导致可溶性突变蛋白的表达减少。

.0004 小头畸形，进行性，伴有癫痫发作以及大脑和小脑萎缩
QARS1、ARG515TRP

张等人讨论了 QARS 基因中的 arg515-to-trp（R515W）突变，该突变在患有进行性小头畸形、顽固性癫痫发作以及大脑和小脑萎缩（MSCCA; 615760）的同胞中以复合杂合状态发现（2014），参见 603727.0003。