环指蛋白139； RNF139

肾癌 8 号染色体上的易位； TRC8
遗传性肾癌相关 1； HRCA1

HGNC 批准的基因符号：RNF139

细胞遗传学位置：8q24.13 基因组坐标（GRCh38）：8:124,474,880-124,488,618（来自 NCBI）

▼ 说明

RNF139 是一种 E3 泛素连接酶，在内质网（ER）发挥作用，参与调节甾醇生物合成（Irisawa 等人，2009；Stagg 等人，2009）。

▼ 克隆与表达

博尔多格等人（1993）报道了 Cohen 等人描述的肾细胞癌（144700）和甲状腺癌家族中发现的易位 t（3;8）（p14.2;q24.1）断点的位置克隆（1979）。他们分离出紧邻断点的 cDNA 克隆（K7），并将其命名为相应的基因 HRCA1。

Gemmill 等人使用 5-prime RACE（1998）将 TRC8 鉴定为 8 号染色体上的基因，该基因在携带易位 t（3;8）（p14.2;q24.1）的类淋巴母细胞系中被破坏，该系由 Cohen 等报道的家族建立（1979）。推导的 664 个氨基酸的人 TRC8 蛋白的计算分子量为 76 kD。它有 10 个跨膜片段，有 2 个与 Patched 相似的区域（参见 PTCH1；601309），包括一个推定的甾醇感应结构域和一个在 Patched 中参与 SHH（600725）结合的细胞外环。 TRC8 还具有在 Patched 同源物中不保守的胞内环、胞内 C 端 RING-H2 基序和 3 个 N-糖基化位点。 Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到不同水平的 3.0-kb TRC8 mRNA。 RNA点印迹分析证实TRC8在所有成人和胎儿组织中表达，其中成人睾丸和胎盘中TRC8表达最高。

▼ 基因功能

格米尔等人（2002）分离了 TRC8 的果蝇同源物，并通过遗传操作和酵母 2 杂交筛选研究了其功能。人类和果蝇 TRC8 蛋白定位于 ER。果蝇 Trc8 或 Vhl 的缺失会导致相同的腹侧中线缺陷。 GST 下拉和免疫共沉淀实验证实了果蝇中 Trc8 和 Vhl 之间的直接相互作用。格米尔等人（2002）发现，在果蝇中，Trc8 的过度表达会抑制生长，这与其作为肿瘤抑制基因的假定作用一致。人类 JAB1（604850）定位取决于 VHL 突变状态。因此，VHL、TRC8 和 JAB1 蛋白似乎在物理和功能上都有联系，并且所有 3 种蛋白都可能参与肾癌的发展。

入泽等人（2009）指出，TRC8 的过度表达已被证明可以抑制参与胆固醇和脂肪酸生物合成的基因（Brauweiler 等人，2007）。 Irisawa 等人使用人类细胞系（2009）证实 TRC8 是一种直接感知甾醇的内质网膜蛋白。 TRC8 会被脂蛋白不稳定，但不会被胆固醇或 25-羟基胆固醇破坏，并且 TRC8 不稳定需要 TRC8 通过其内在的 E3 泛素连接酶活性进行自动泛素化。相反，TRC8 在脂蛋白耗尽的条件下稳定。稳定的 TRC8 会干扰胆固醇调节蛋白 SRBP2（SREBF2; 600481）的蛋白水解过程，使其转化为转录活性形式。这种抑制需要 TRC8 与 SRBP2 及其相互作用伙伴 SCAP（601510）直接结合，从而阻止 SRBP2-SCAP 转运至高尔基体，在高尔基体中发生 SRBP2 的蛋白水解激活。 TRC8 的 E3 泛素连接酶活性对于抑制 SRBP2 加工来说是可有可无的。入泽等人（2009）假设TRC8对胆固醇代谢的抑制作用可能是其肿瘤抑制功能的基础，因为癌细胞需要大量的膜胆固醇来实现细胞的快速生长。

人类巨细胞病毒蛋白 US2 和 US11 劫持 ER 相关降解（ERAD）途径，促进泛素介导的主要组织相容性复合物 I 类（MHC I）分子的蛋白酶体消除（参见 142800）。 MHC I 的细胞内降解降低了 MHC I 细胞表面的表达并增强了病毒逃避免疫反应的能力。斯塔格等人（2009）发现表达 US2 的 HeLa 细胞中小干扰 RNA 介导的 TRC8 敲低可减少 MHC I 泛素化并挽救 MHC I 细胞表面表达。 TRC8 的失活环指结构域突变体的过表达也挽救了 MHC I 细胞表面表达。对表达 US2 的 HEK293 细胞的免疫沉淀分析表明，除了 US2 和 MHC I 之外，TRC8 还与 ER 蛋白复合物中的 SPP（HM13; 607106）相关。斯塔格等人（2009）得出结论，TRC8 是一种 ERAD 泛素 E3 连接酶，在巨细胞病毒感染期间由 US2 招募，用于 MHC I 的泛素化和降解。

▼ 基因结构

格米尔等人（2002）发现RNF139上游区域包含一个CpG岛。

▼ 测绘

格米尔等人（1998）通过分析易位 t（3;8）（p14.2;q24.1）中的断点区域，将 TRC8 基因对应到染色体 8q24.1。

▼ 细胞遗传学

格米尔等人。 Cohen 等人（1998）发现，TRC8 基因在一个具有结构性易位 t（3;8）（p14.2;q24.1）的家族中被破坏，以及 Cohen 等人描述的肾细胞癌和甲状腺癌（1979）。 3p14.2 断点已被证明会中断其 5 素非编码区中的脆弱组氨酸三联体（FHIT; 601153）基因（Ohta 等人，1996）。在 3;8 易位中，TRC8 与 FHIT 融合并在甾醇感应结构域内被破坏。相反，FHIT 编码区得以保留并表达。

梅伦德斯等人（2003）描述了一个家族，其中连续 2 代都存在 t（3;8）（p13;q24.1）易位，并且该家族的 2 名成员（先证者及其母亲）患有透明细胞肾癌。鉴于家中还有其他易位亲属，可以推断已故母亲的易位携带者身份。在先证者中，梅伦德斯等人（2003）在左肾肿瘤组织中观察到携带 3p 片段的衍生染色体 der（8）丢失以及 VHL 基因（608537）的体细胞突变；右肾肿瘤携带不同的 VHL 突变，未检测到杂合性丢失（LOH）。母亲的肿瘤组织不携带任何VHL基因突变。

▼ 分子遗传学

Gemmill 等人使用 SSCP 分析，使用 12 个引物对覆盖 32 例肾癌中 TRC8 基因的编码序列和 5 引物非翻译区（1998）在 1 个肿瘤的 5-prime 非翻译区中发现了 12 个核苷酸的重复，而这在匹配的正常 DNA 中是不存在的。该突变通过多次单独的 PCR 扩增、SSCP 分析和测序以及正确使用替代引物组进行验证，从而消除了 PCR 伪影的可能性。发现重复发生在一致预测的 RNA 茎环结构中。尽管研究表明 3p14.2 断点中断了 FHIT 基因的 5 素数非编码区，但多种原因使得 FHIT 不太可能与肾脏或其他恶性肿瘤存在因果关系。格米尔等人（1998）的结论是，通过与 Patched 类比，TRC8 可能充当信号传导受体，而其他途径成员是涉及肾脏和甲状腺的恶性疾病中的突变候选者。