染色体 16p13.3 重复综合征

细胞遗传学位置：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:1-7,800,000

它代表连续基因重复综合征。该重复涉及染色体 16p13.3，与严重 Rubinstein-Taybi 综合征（610543） 中发现的缺失互补。常见的重复基因是 CREBBP（600140），它在经典 Rubinstein-Taybi 综合征（180849） 中发生突变。

▼ 临床特征

蒂安蓬等人（2010） 报告了 12 名不相关的患者存在染色体 16p13.3 间质重复。所有患者均因智力低下和/或先天性异常而被转诊。尽管有些人智力低于正常水平，但智力发育从轻度到中度延迟，伴有言语问题。三名患者有行为问题。除 1 名性早熟患者外，所有患者均显示正常生长参数。许多患者具有相似的面部特征，包括幼儿的中面部发育不全和老年人的较长脸部。鼻子突出，鼻尖呈球根状，眼睛经常上斜，眼睑裂痕狭窄，有时有上睑下垂。上唇通常很薄，耳朵位置较低和/或突出。手脚有轻度骨​​骼异常，如拇指近端植入、手指长、手指短、第五指短、高弓足、短脚趾和弯曲指。较少见的发现有 2 例先天性髋关节脱位、1 例椎体融合、5 例先天性心脏异常。骨骼检查结果提示轻度关节弯曲。

▼ 细胞遗传学

蒂安蓬等人（2010） 在 12 名患者中发现了 12 种不同的染色体 16p13.3 间质重复。 12 个重复中有 10 个是从头发生的，其中 2 个是从未受影响的父母遗传的。重复的大小不等，但最小的重叠区域为 186 至 260 kb，并且包括 CREBBP 基因。没有一个断点是重复出现的，反对非等位基因同源重组作为一种机制。研究结果表明 CREBBP 对剂量敏感。蒂安蓬等人（2010）估计 CREBBP 重复的频率为 97,000 至 146,000 个活产中就有 1 个。

萨胡等人（2011） 分析了 38,779 名转至诊断实验室进行微阵列检测的个体，以确定是否存在包含 20 个假定的精神分裂症易感基因座的拷贝数变异。他们还分析了拷贝数变异与 6 名精神分裂症患者中发现的拷贝数变异重叠的个体的研究适应症。在排除包含候选基因座之外的其他基因的较大增益或损失（例如，全臂增益/损失）后，Sahoo 等人（2011） 鉴定了 1,113 名个体的拷贝数变异包含精神分裂症易感位点，以及 37 名个体的拷贝数变异与 6 名精神分裂症个体中存在的拷贝数变异重叠。其中，1,035 个具有 6 个重复位点之一的拷贝数变异：1q21.1（612474, 612475）、15q11.2（608636）、15q13.3（612001）、16p11.2（611913）、16p13.11（另请参见 610543） 和 22q11.2（192430, 608363）。这 1,150 名个体的研究适应症多种多样，包括发育迟缓、智力障碍、自闭症谱系和多种先天性异常。萨胡等人（2011） 在 74 个人中发现了 16p13.11 微重复； 2 例为新发遗传，14 例为母系遗传，16 例为父系遗传，42 例为未知遗传。诊断时的平均年龄为7.8，年龄范围为0.7至38.6，研究适应症广泛。在转至实验室的 23,250 例病例中，有 74 例出现这种微重复，频率为 0.32%，而在 5,674 例对照中则完全没有出现这种微重复（参见 Itsara 等人，2009 年），p 小于 0.0001。 Ingason 等人报告的精神分裂症人群的发病率（2011） 为 0.3%，而对照组和 Vassos 等人报告的神经发育缺陷人群为 0.09%（2010） 频率为 0.48%，而对照频率为 0.25%。萨胡等人（2011） 得出的结论是，他们的研究结果是当时对精神分裂症易感位点最大的基因型优先分析，表明与精神分裂症相关的拷贝数变异的表型效应是多效性的，并暗示多个神经发育之间存在共享的生物途径。