嘌呤能受体 P2Y，G 蛋白偶联，12； P2RY12

嘌呤受体 P2Y12； P2Y12
血小板ADP受体

HGNC 批准的基因符号：P2RY12

细胞遗传学位置：3q25.1 基因组坐标（GRCh38）：3:151,336,843-151,384,753（来自 NCBI）

▼ 说明

ADP 通过作用于 2G 蛋白偶联受体亚型来介导血小板聚集。 P2Y1 受体（P2RY1; 601167）与 Gq 偶联并动员细胞内钙离子来介导血小板形状变化和聚集。聚集所需的第二种 ADP 受体，分别称为 P2RY12、P2YADP、P2YAC、P2YCYC 或 P2TAC，与 Gi 偶联并介导腺苷酸环化酶的抑制，从而防止 cAMP 的积累。 P2RY12 受体是有效抗血栓药物（例如噻氯匹定和氯吡格雷）的靶点（Hollopeter 等，2001）。

▼ 克隆与表达

霍洛佩特等人（2001）对非洲爪蟾卵母细胞进行改造，以允许通过灵敏的电生理测定检测 Gi 相关反应。利用这种方法，他们从人类血小板 cDNA 文库中鉴定并分离出了与 Gi 连接血小板 ADP 受体相对应的人类基因，称为 P2Y12。 P2Y12 基因编码 342 个氨基酸的蛋白质，具有 4 个胞外半胱氨酸残基。 Northern 印迹分析检测到人血小板中 P2Y12 表达丰富，而大脑中表达较低。所有其他检查组织（包括外周血白细胞）均不存在 2.4 kb 的主要转录物。在血小板和大脑中也检测到约 4.5 kb 的较暗带，而仅在血小板 RNA 中观察到约 1.0 kb 的显着条带。在大脑内，在许多亚区域都观察到了 2.4 kb 的物种，包括杏仁核、尾状核、胼胝体、海马体、黑质和丘脑。原位杂交表明存在神经胶质表达模式。

▼ 基因功能

萨维等人（2006）发现内源性 P2RY12 在人胚胎肾细胞和新鲜分离的大鼠血小板表面形成同源寡聚复合物。 P2RY12 复合物主要与脂筏相关。结合和信号转导研究表明，筏相关的 P2RY12 寡聚体代表了受体的功能形式。

Cattaneo（2011）回顾了 P2Y12 基因的功能及其在先天性出血性疾病中的作用（609821）。

切雷普等人（2020）确定了小鼠和人脑中神经元细胞体和小胶质细胞过程之间的相互作用位点。体细胞小胶质细胞-神经元连接具有针对嘌呤能信号传导优化的专门纳米结构。神经元线粒体的活性与小胶质细胞连接的形成有关，小胶质细胞连接是响应神经元激活而快速诱导的，并通过抑制 P2Y12 受体而被阻断。脑损伤引起的体细胞连接处的变化触发了 P2Y12 受体依赖性小胶质细胞神经保护，调节神经元钙负荷和功能连接。切雷普等人（2020）表明这些连接处的小胶质细胞过程可能会监测和保护神经元功能。

▼ 生化特征

晶体结构

张等人（2014）报道了人 P2RY12 与非核苷酸可逆拮抗剂 AZD1283 复合物的 2.6 埃分辨率晶体结构。该结构揭示了螺旋 V 的独特直构象，这使 P2RY12 与当时已知的所有其他 A 类 G 蛋白偶联受体（GPCR）结构区分开来。当 AZD1283 结合时，螺旋 III 和细胞外环 2 之间的 GPCR 中高度保守的二硫键没有被观察到，并且似乎是动态的。除了 AZD1283 结合位点的详细信息之外，对细胞外界面的分析还揭示了相邻的配体结合区域，并表明两个口袋可能都是二核苷酸结合所必需的。

张等人（2014）报道了人 P2RY12 与完全激动剂 2-甲硫基腺苷-5-prime-二磷酸（2MeSADP，内源激动剂 ADP 的紧密类似物）复合物的结构，分辨率为 2.5 埃，以及相应的 ATP 衍生物 2-甲硫腺苷-5-prime-三磷酸（2MeSATP），分辨率为 3.1 埃。这些结构揭示了细胞外区域核苷酸和非核苷酸配体复合物之间显着的构象变化。对这些变化的进一步分析提供了对 A 类 GPCR δ 组中独特的配体结合景观的深入了解。激动剂和非核苷酸拮抗剂在 P2RY12 结构中采用不同的方向，仅具有部分重叠的结合口袋。

▼ 基因结构

丰塔纳等人（2003）确定 P2Y12 基因至少包含 2 个由 1,700 bp 内含子分隔的外显子，位于 ATG 密码子的上游。外显子 2 编码整个 342 个氨基酸的蛋白质。

▼ 测绘

Hollopeter 等人通过辐射混合分析（2001）将 P2Y12 基因定位到标记 DS31279 和 DS31280 之间的染色体 3q24-q25，该区域还包括 P2Y1 基因和 UDP 葡萄糖受体（P2RY14; 610116）。在 G 蛋白偶联受体中，P2Y12 与 UDP 葡萄糖受体关系最密切（44% 相同），但与 P2Y1 关系较小（19% 相同），这表明 UDP 葡萄糖受体和 P2Y12 是相对较新的基因的产物3号染色体上的重复。

▼ 分子遗传学

Fontana 等人在 98 名健康志愿者中（2003）确定了 ADP 引起的高血小板聚集和低血小板聚集。他们在 48 名志愿者的 P2Y12 基因中发现了 5 个常见多态性，其中 4 个处于完全连锁不平衡状态。他们描绘了 2 个单倍型 H1 和 H2，其等位基因频率分别为 0.86 和 0.14。 H2 等位基因的数量与整个研究人群对 ADP 的最大聚集反应相关（p = 0.007）。 ADP 对血小板 cAMP 的下调在 10 名选定的 H2 携带者中比在 10 名非携带者中更为明显。丰塔纳等人（2003）得出结论，ADP诱导的血小板聚集与P2Y12受体基因的单倍型有关，并且H2单倍型的携带者可能具有增加的动脉粥样硬化血栓形成的风险和/或对抑制血小板功能的药物的临床反应较小。

丰塔纳等人（2003）研究了 184 名外周动脉疾病（PAD）男性和 330 名年龄匹配的对照者的 P2Y12 H1/H2 单倍型，发现 PAD 患者中 H2 单倍型比对照更常见（OR，1.6；p = 0.02）。在调整糖尿病、吸烟、高血压、高胆固醇血症和其他血小板受体基因多态性后，多变量回归分析中，与 PAD 的相关性仍然显着（OR，2.3；p = 0.002）。丰塔纳等人（2003）得出结论，P2Y12 H2 单倍型在动脉粥样硬化中发挥作用。

Nurden 等人报道，一名因血小板 ADP 受体缺陷而患有血小板型出血性疾病 8（BDPLT8；609821）的患者（1995），霍洛佩特等人（2001）在 P2Y12 基因（600515.0001）中发现了 2 bp 缺失。

卡塔内奥等人（2003）在患有先天性出血性疾病的患者中鉴定出 P2RY12 基因（600515.0002; 600515.0003）中 2 个突变的复合杂合性。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 血小板型出血性疾病，8
P2RY12、2-BP DEL、CA、密码子 240

Nurden 等人描述了一名因血小板 ADP 受体缺陷而患有血小板型出血性疾病 8（BDPLT8; 609821）的患者（1995），霍洛佩特等人（2001）在 P2RY12 基因的密码子 240 处发现了杂合 2-bp 缺失（CA）。在引入提前终止密码子之前，缺失会导致 28 个残基发生移码。另一个等位基因的 P2RY12 基因编码区没有突变。功能表达研究表明，2 bp 缺失等位基因编码非功能性受体，但不以显性失活方式发挥作用。进一步的研究表明，只有突变型等位基因被表达，而野生型等位基因的表达被抑制。卡塔内奥等人（2003）建议 Hollopeter 等人报告的患者（2001）可能在基因的调控区域发生了第二次突变。

.0002 血小板型出血性疾病，8
P2RY12、ARG256GLN

Cattaneo 等人在一名因血小板 ADP 受体缺陷而患有先天性血小板型出血性疾病 8（BDPLT8；609821）的患者中（2003）发现 P2RY12 基因中 2 个突变的复合杂合性：G 到 A 的转变，导致第六跨膜区中 arg256 到 gln（R256Q）的取代； C 到 T 的转变，导致第三个细胞外环（600515.0003）中的 arg265 到 trp（R265W）取代。这两种突变都不会干扰受体表面表达，但都会改变功能。 Cattaneo 等人研究了该患者（2003）是一名 60 岁的白人男性，终生容易瘀伤以及创伤后和手术后失血过多。从未经历过异常出血事件的女儿和儿子都被证明是 R265W 突变杂合子。

.0003 血小板型出血性疾病，8
P2RY12、ARG265TRP

讨论 Cattaneo 等人在患有先天性血小板型出血性疾病 8（BDPLT8; 609821）的患者中以复合杂合状态发现的 P2RY12 基因中的 arg265-to-trp（R265W）突变（2003），参见 600515.0002。