癫痫发作、脊柱侧凸和大头畸形/小头畸形综合征； SSMS

有证据表明癫痫、脊柱侧凸和大头畸形/小头畸形综合征（SSMS）是由染色体 11p12 上的 EXT2 基因（608210）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

癫痫、脊柱侧弯和大头畸形/小头畸形综合征（SSMS）是一种常染色体隐性遗传神经发育障碍，其特征是从婴儿早期起就明显的整体发育迟缓、智力发育受损、行为问题、言语不佳或缺失、癫痫发作、伴有大头畸形或小头畸形的面部特征畸形和骨骼异常，包括脊柱侧凸和骨龄延迟。其他特征可能包括肌张力低下、胃肠道问题和外生骨疣（Gentile 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

法尔汉等人（2015）报告了 4 名年轻成年同胞，他们的父母来自旧秩序门诺派社区，患有发育障碍，其特征是自婴儿期起就出现明显的精神运动发育迟缓、言语不良、癫痫、大头畸形和脊柱侧弯。所有患者在 2 至 5 岁之间均出现不同程度的癫痫发作，其中 1 名儿童出现严重的癫痫持续状态，导致脑损伤和偏瘫。其他常见特征包括肌张力低下、面色粗糙、距离过远、皮肤敏感、骨密度低、胃肠道异常，如胃食管反流、肠旋转不良、腹泻/便秘，以及男性隐睾。除了脊柱侧弯外，没有人有明显的骨骼异常。 2 名患者出现脑出血，2 名患者出现血尿伴蛋白尿，其中 1 名患者患有需要透析的溶血尿毒症综合征。 1 名或 2 名患者有其他变异异常，包括宽基步态、室间隔缺损、高血压、肝功能障碍、脚趾重叠和震颤。

埃尔-巴扎尔等人（2019）报道了叙利亚近亲父母所生的 2 名兄弟，患有严重的整体发育迟缓、肌张力低下、小头畸形、胃肠道异常（喂养不良和便秘）、骨质减少和神经系统退化。 8岁和5岁时都没有学会走路或说话； 1 是管饲的。两人在出生后的第一年都出现了难治性癫痫发作，脑电图显示异常，包括全身性、多灶性放电和高度节律失常。其他特征包括前额平坦、耳朵大、牙齿腐烂和牙龈肥厚。家族史显示，一名可能受到影响的姐妹在 7 岁时死于呼吸窘迫。

古普塔等人（2019）报道了一名 14 岁女孩，患有发育迟缓、自闭症和畸形特征，包括大头畸形、高额头、距离过远、长发育不全的人中、耳前凹陷、斜视和上翘的圆形宽鼻尖。她在 14 个月大时就能走路，语言能力较差，但能说话，并在 10 岁时出现癫痫发作。她还存在攻击性行为、睡眠困难和胃肠道问题。脑成像正常。实验室研究显示血液和尿液中硫酸乙酰肝素的含量较低。她受影响较轻的异卵双胞胎妹妹患有阿斯伯格综合症，伴有轻度运动、认知和言语迟缓，但没有癫痫发作。

詹蒂莱等人（2019）报道了 2 名意大利同胞，分别为 21 岁和 15 ，患有 SSMS。两人在出生时均患有动脉导管未闭（PDA），并在出生后的最初几年出现癫痫发作。两人均出现全面发育迟缓，但年长的同胞受到的影响更为严重。他 3 岁时孤立行走，有严重的智力障碍、重复性和/或强迫性行为、言语有限、日常生活活动自主性差。脑成像显示胼胝体变薄。他的妹妹发育迟缓，语言能力差，步态不稳，但能在正规学校接受特殊教育，没有行为异常。畸形特征包括低张力外观、头大、前额高、距离过远、宽阔的球状鼻尖、扁平/长人中、突出的下唇、大耳朵、耳前垂、稀疏的毛发以及手脚的远端异常，例如扁平的手脚远端指骨、发育不良的指甲、第五指的斜指、重叠脚趾和扁平足。两名患者还患有骨质减少、脊柱侧凸以及影响膝盖和肘部的多发性外生骨疣。

▼ 遗传

Farhan 等人报道的 SSMS 在家庭中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Farhan 等人有 4 个兄弟姐妹，由近亲父母所生，患有 SSMS（2015）鉴定了 EXT2 基因中的 2 个顺式纯合突变（M87R 和 R95C；608210.0008）。这些突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分离：每个未受影响的父母对于顺式突变都是杂合的。 M87R 和 R95C 突变在外显子组测序项目中的出现频率分别为 0.054% 和 0.015%。在 311 名白人对照中没有发现这两种突变；在旧秩序门诺派社区中，杂合 M87R 变体的发现频率为 3.85%，而在该人群中未发现 R95C。与对照组相比，患者来源的成纤维细胞显示 EXT2 蛋白和 mRNA 水平显着降低。尽管转录水平正常，但患者细胞中的 EXT2 相互作用蛋白 NDST1（600853）水平被消除。体外细胞表达研究表明，两种突变单独导致蛋白质水平降低，同时表达的两种突变具有协同效应。

El-Bazzal 等人有 2 个兄弟，由叙利亚近亲出生，患有 SSMS（2019）鉴定了 EXT2 基因中的纯合错义突变（S4L; 608210.0009）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Gupta 等人对一名患有 SSMS 的 14 岁女孩进行了研究（2019）鉴定了 EXT2 基因中的复合杂合错义突变（V373D，608210.0010 和 T672M，608210.0011）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。该患者的 NDST1 基因（600853）基因中还携带一种罕见的杂合错义变异（R454C），该变异遗传自未受影响的母亲，但该变异对表型的贡献尚不清楚。先证者的异卵双胞胎妹妹受影响较轻，她携带所有 3 个变异。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Gentile 等人在 2 名患有 SSMS 的同胞中（2019）鉴定了 EXT2 基因中的复合杂合错义突变（Y608C，608210.0012 和 D227N，608210.0004）。这些突变是通过靶向外显子组测序发现的，与家族中的疾病分开。 D227N 变异已在 II 型多发性外生骨疣（EXT2; 133701）患者中发现，遗传自母亲，母亲也患有 EXT2，并且有外生骨疣家族史，并且两个同胞都有 EXT2。这位携带 Y608C 变体的父亲没有患有外生骨疣。这些发现表明 D227N 是导致外生骨疣的特定变体。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。