转录因子 7； TCF7

T 细胞特异性转录因子，1
T 细胞因子 1； TCF1

HGNC 批准的基因符号：TCF7

细胞遗传学位置：5q31.1 基因组坐标（GRCh38）：5:134,108,218-134,148,210（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

决定 CD3 复合物亚基的三个基因 CD3-γ（CD3G; 186740）、CD3-δ（CD3D; 186790） 和 CD3-ε（CD3E; 186830） 紧密聚集在一段 60 kb 的 DNA 中位于人类染色体 11q23 上。这种紧密的聚集可能表明 CD3 基因是由单个顺式作用元件控制的。然而，转基因小鼠的实验表明，至少CD3D和CD3E基因携带一套完整且孤立的调控元件。 CD3E 基因表达似乎由下游 T 淋巴细胞特异性增强子元件控制。 van de Wetering 等人通过筛选人类 T 细胞中与 CD3E 下游 T 淋巴细胞特异性增强子元件结合的蛋白质，然后筛选人类 T 细胞系 cDNA 文库（1991）克隆了 TCF7 的 3 个剪接变体，他们将其称为 TCF1A、TCF1B 和 TCF1C。推导的蛋白质分别含有 269、269 和 268 个氨基酸。每个都有一个 N 端富含脯氨酸的结构域，后面是一个 HMG1（HMGB1; 163905） 样 DNA 结合结构域和一个独特的 C 端。 Northern 印迹分析在所有检查的人类 T 细胞系中检测到 3 kb 转录物，但在非 T 细胞系中未检测到。

范德韦特林等人（1992）指出TCF7的HMG框结构域与TCF1-α的HMG框结构域几乎相同（LEF1；153245）。

范德韦特林等人（1996） 克隆了几个额外的 TCF7 剪接变体，编码至少 8 个 TCF7 同工型。同工型的主要区别在于是否存在长 N 端结构域、是否存在分子中心附近的插入以及是否存在长 C 端结构域。 116 个氨基酸的长 N 端结构域与 LEF1 具有显着的相似性。人胸腺细胞和 Jurkat T 细胞的蛋白质印迹分析显示蛋白质的表观分子质量为 25 至 55 kD。去磷酸化不会改变蛋白质的迁移率。

▼ 基因结构

范德韦特林等人（1992）发现TCF7基因至少含有10个外显子，其中第一个是非编码的。紧邻外显子 1 上游的区域富含 CG（75%），并包含一个 CpG 岛。 CpG 岛与在 T 细胞系中优先活跃的功能启动子重合。

范德韦特林等人（1996） 确定 TCF7 基因跨度约 12 kb，包含 14 个外显子，其中 4 个是选择性剪接的。它有 2 个启动子区域和 2 个转录起始位点。

▼ 测绘

范德韦特林等人（1991）通过体细胞杂交分析和荧光原位杂交将TCF7基因定位到染色体5q31.1。

金斯莫尔等人（1995） 将同源基因定位到小鼠 11 号染色体上。

▼ 基因功能

van de Wetering 等人使用凝胶延迟测定法（1991） 表明 TCF7 的所有 3 种重组亚型（他们称为 TCF1A、TCF1B 和 TCF1C）在 CD3E 下游的 T 淋巴细胞特异性增强子元件中结合相同的基序。在 COS 细胞中表达后，全长 TCF1A（而非缺少部分 DNA 结合结构域的 TCF1A）激活了报告基因的转录。

范德韦特林等人（1996） 表明，所有具有短 N 末端的 TCF7 亚型均通过 TCR-α（TCRA；参见 186880）增强子（LEF1 靶标）适度反式激活转录。相反，具有长N末端的TCF7亚型没有表现出反式激活活性。

罗斯等人（1999） 通过 Northern 印迹分析在 6 个结直肠细胞系中的 5 个中鉴定了 TCF7 mRNA。其中 3 个是 APC（611731） 突变体，另外 2 个携带 β-连环蛋白（CTNNB1；116806） 致癌突变。缺乏TCF7表达的细胞系是APC和β-连环蛋白的野生型，表明APC和β-连环蛋白可能调节TCF7表达。罗斯等人（1999）还在正常人体组织中检测到核TCF7蛋白：在增殖的肠上皮细胞和乳腺上皮的基底上皮细胞中。罗斯等人（1999） 指出，最丰富的 TCF7 同工型缺乏 β-连环蛋白相互作用结构域，并且可能充当 Wnt 信号传导的负调节因子（参见 164820）。罗斯等人（1999） 将 TCF7 鉴定为上皮细胞中 TCF4（TCF7L2; 602228） 的靶基因之一。他们在 TCF7 启动子 1 的上游发现了一个推定的增强子。报告基因检测表明，TCF4 和 β-连环蛋白的组合可反式激活增强子，而显性失活的 TCF4 会抑制增强子活性。

加蒂诺尼等人（2009） 报道称，Gsk3b（605004） 或 Wnt3a（606359） 抑制剂诱导 Wnt/β-catenin 信号传导可阻止小鼠 Cd8（参见 186910）阳性 T 细胞发育为具有细胞毒性或 Ifng 的效应 T 细胞（147570 ） 生产。相反，Wnt 信号传导促进 Tcf7 和 Lef1（153245） 的表达，并产生能够增殖和抗肿瘤活性的自我更新的多能 Cd8 阳性记忆干细胞。加蒂诺尼等人（2009） 得出结论，Wnt 信号传导在维持成熟记忆 CD8 阳性 T 细胞的自我更新干细胞样特性方面发挥着关键作用。

使用 RT-PCR 和流式细胞术分析，Zhao 等人（2010） 证明小鼠 Tcf7 和 Lef1 在初始 T 细胞中高表达，在效应 T 细胞中下调，在记忆 T 细胞中上调。表达 p45 Tcf7 同工型和 β-连环蛋白的记忆 Cd8 阳性 T 细胞增强了 Il2（147680） 的生产能力，并增强了清除单核细胞增生李斯特菌的效应能力。赵等人（2010） 得出结论，Wnt 通路的组成型激活有利于免疫过程中记忆 CD8 T 细胞的形成，从而在第二次遇到相同病原体时增强免疫力。

Driessens 等人使用遗传方法（2010） 没有发现任何证据表明 β-catenin 通路调节 T 细胞记忆表型，这与 Gattinoni 等人的发现相反（2009）。 Driessens 等人的研究结果（2010） 表明 Gattinoni 等人观察到的 Cd8 阳性记忆干细胞的产生（2009） 使用 Gsk3b 抑制剂并不是 β-连环蛋白途径激活的结果，而是由于另一个 Gsk3b 依赖性途径激活所致。加蒂诺尼等人在答复中（2010）指出其他人，包括赵等人（2010）和珍妮特等人（2010） 还发现 Wnt 和 β-catenin 是胸腺后 Cd8 阳性 T 细胞分化和记忆发育的关键因素。 Gattinoni 等人使用蛋白质印迹分析（2010） 表明，添加 Wnt3a 或 Gsk3b 抑制剂可以稳定已引发的 Cd8 阳性小鼠 T 细胞中的 β-连环蛋白。

韦伯等人（2011） 发现 Tcf7 在小鼠早期胸腺祖细胞中高表达，并且其表达响应 Notch1（190198） 信号而上调。在缺乏 Notch1 信号的情况下，人类 TCF7 在小鼠骨髓祖细胞中的强制表达驱动了 T 谱系细胞的发育。这些 Tcf7 诱导的细胞表达 T 细胞特异性转录因子，例如 Gata3（131320） 和 Bcl11b（606558），以及 T 细胞受体成分，例如 Cd3e。韦伯等人（2011） 得出结论，TCF7 对于正常 T 细胞发育至关重要，并且足以建立 T 细胞身份的许多组成部分。

▼ 动物模型

维贝克等人（1995） 通过定向破坏在 Tcf7 中产生了 2 个孤立的种系突变，并发现其他正常突变小鼠的胸腺细胞发育在从 Cd8 阳性未成熟单阳性到 Cd4（186940） 阳性/Cd8 阳性的转变过程中被阻断双阳阶段。与野生型小鼠相比，突变型小鼠体内大部分未成熟的单阳性细胞不处于细胞周期，外周淋巴器官中具有免疫活性的T细胞数量减少。维贝克等人（1995） 得出结论，TCF7 控制胸腺细胞分化的一个重要步骤。

罗斯等人（1999） 发现 Tcf7 -/- 小鼠的肠道和乳腺出现腺瘤。他们假设，Tcf7 -/- 小鼠肿瘤表型的一种可能解释是 Tcf7 作为 β-catenin/Tcf4 靶基因的反馈转录抑制因子，并且这种负反馈环的破坏导致上皮肿瘤的形成，就像失去 Apc 一样。这个概念预测了 Tcf7 和 Apc 损失之间的协同作用。为了测试这一点，Roose 等人（1999） 将 Apc 等位基因 Min 杂交到 Tcf7 -/- 菌株中。 Min/+ 小鼠出现多发性息肉，大部分位于小肠。他们很少出现肠外肿瘤，特别是乳腺腺棘皮瘤。 Min/+ Tcf7 -/- 小鼠表现出肠道 Min/+ 表型的显着增强。所有肠道肿瘤均表达高水平的β-连环蛋白。此外，所有雌性小鼠在 8 周龄时都患有乳腺腺棘皮瘤，而大量老年雄性小鼠也出现了类似的病变。罗斯等人（1999）得出结论，TCF7可能作为β-catenin/TCF4靶基因的反馈阻遏物，因此可能与APC协同抑制上皮细胞的恶性转化。

珍妮特等人（2010） 发现，缺乏 Tcf7（Wnt 信号传导的核效应子）的小鼠，对病毒感染产生了正常的效应子和记忆 Cd8 阳性 T 细胞反应。然而，由于缺乏 Cd8 记忆前体 T 细胞，Tcf7 缺陷小鼠在二次攻击时的扩张能力和防止反复病毒感染的能力受损。记忆细胞的建立依赖于 Tcf7 β-连环蛋白结合域，并且需要 Tcf7 共激活剂和 Wnt 信号传导中间体 β-连环蛋白和 γ-连环蛋白（JUP; 173325）。珍妮特等人（2010） 得出结论，Wnt 信号通路在 CD8 中枢记忆 T 细胞分化中发挥重要作用，并提出在疫苗接种或免疫治疗过程中，可以利用 Wnt 信号传导的调节来改善 CD8 记忆 T 细胞的生成。

周等人（2010） 表明，小鼠中 Tcf7 的缺失限制了 Cd8 阳性效应 T 细胞的增殖，并损害了它们向记忆细胞的分化。 Tcf7 -/- 记忆 Cd8 阳性 T 细胞逐渐丢失，并表现出 Bcl2（151430） 和 Il2rb（146710） 表达减少以及 Il15（600554） 驱动的增殖减弱。 Tcf7 -/- 记忆 Cd8 阳性细胞的转录组分析显示 Eomes 强烈下调（604615）。 Wnt-Tcf7 途径对于诱导 Eomes 的最佳表达是必要且充分的，从而正向调节 Il2rb 表达和 Il15 反应性。染色质免疫沉淀分析显示 Tcf7 与 Eomes 基因的多个保守顺式调控序列直接且特异性结合。周等人（2010） 得出结论，TCF7 是调节记忆 CD8 分化和寿命的转录程序中的关键参与者。

▼ 命名法

尽管文献中使用符号 TCF1（T 细胞特异性转录因子-1）来表示该基因，但其正式名称为 TCF7。不应将其与 HNF1A 基因（142410） 混淆，后者在文献中也被称为 TCF1（转录因子-1）。