异染性脑白质营养不良； MLD

异染性白质脑病
脑硬化症，弥漫性，异色型
硫醇脂沉积
芳基硫酸酯酶缺乏症
ARSA 缺陷
脑苷脂硫酸酶缺乏症

此条目中涉及的其他实体：
包括伪芳基硫酸酯酶 A 缺陷
异色性脑白质营养不良，包括婴儿晚期
青少年异色性脑白质营养不良，包括
异染性脑白质营养不良，成人，包括

异染性脑白质营养不良（MLD）是由染色体 22q13 上的芳基硫酸酯酶 A 基因（ARSA；607574）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

异染性脑白质营养不良包括几种等位基因疾病。 Kihara（1982）认识到 MLD 的 5 种等位基因形式：婴儿晚期、青少年和成人形式、部分硫酸脑苷脂缺乏症和假芳基硫酸酯酶 A 缺乏症；和 2 种非等位基因形式：由 saposin B 缺乏引起的异染性脑白质营养不良（249900）和多种硫酸酯酶缺乏或青少年硫脂贮积症（272200），这是一种结合了粘多糖贮积症和异染性脑白质营养不良特征的疾病。

▼ 临床特征

晚期婴儿和青少年形式

Greenfield（1933）描述了这种情况。在婴儿晚期，通常在出生后的第二年发病，大多数在 5 岁之前死亡。临床特征是运动症状、强直、精神恶化，有时还会出现抽搐。早期发育是正常的，但发病发生在 30 个月之前。脑脊液中蛋白质含量升高。在中枢神经系统的白质、肾脏和尿沉渣中发现了过量的半乳糖鞘氨醇硫苷，这些半乳糖鞘硫苷脂具有强烈的异色性、在偏振光下具有双重折射性和带有PAS的粉红色（Austin，1960）。

马斯特斯等人（1964）描述了2个家庭的4个病例。出生后几个月，身体和精神开始逐渐恶化。观察到伴有腹胀发作的巨结肠。与通常情况存在足够的差异，作者表明异染性脑白质营养不良涵盖不止一个实体。该疾病后期卧床不起的一个奇怪特征是膝部反曲。最初的症状出现在两岁之前，包括肌张力低下、肌肉无力和步态不稳，因此提示患有肌病或神经病。

Gustavson 和 Hagberg（1971）描述了来自 11 个家庭的 13 例晚期婴儿 MLD 病例。两对家庭有亲属关系，三对父母是近亲结婚，提示常染色体隐性遗传。

里昂等人（1961）描述了受影响的兄弟在 7 岁和 4 岁时发病，脑脊液中蛋白质显着升高。舒塔等人（1966）认识到青少年型异染性脑白质营养不良的发病年龄为 4 至 10 ，而较常见的晚期婴儿型则发病于 12 至 24 个月之间。

Moser（1972）建议，青少年MLD病例，尤其是青少年晚期发病的MLD病例，应与成人型一起分类。另一种可能性是，其中一些具有介于晚期婴儿和成人形式之间的表型的病例代表了遗传化合物。在婴儿、青少年和成人中也发现了同样非常低的芳基硫酸酯酶 A 水平，并且发病年龄差异的原因尚不清楚。

冯·菲古拉等人（1986）指出迟发性 MLD 是一个异质性群体，其症状可能在 3 岁以上的任何年龄出现。青少年与成人的划分年龄有些武断，有些人定为 16 ，另一些人定为 21 岁。在晚发型中，疾病进展得更慢，在轻微的情况下，诊断甚至可能在一生中未被怀疑。

成人表格

在成人型异染性脑白质营养不良中，16 岁后开始出现的初始症状通常是精神症状，可能导致精神分裂症的诊断。运动和姿势障碍出现较晚。与晚期婴儿形式的差异还包括能够在石蜡或赛璐珞包埋的切片中显示异染物质，并且在成人形式中，灰质中的硫苷脂过量可能比白质中的硫苷脂过量。胆囊通常无功能。贝茨等人（1968）描述了一名 28 岁的男子因“急性精神分裂症”住进精神病院的情况。 35岁时，他死于支气管肺炎。穆勒等人（1969）以及 Pilz 和 Muller（1969）描述了两名患有这种疾病的无关女性。奥斯汀等人记录了受影响的同胞（1968）等。

木原等人（1982）发现部分脑苷脂硫酸酯酶缺乏（培养成纤维细胞正常活性的 10-20%）是一名 37 岁白人女性自婴儿期起神经病和肌病的原因。她从 16 岁起就因智力低下而被送进收容机构。华尔兹等人（1987）描述了一名 38 岁的男子，他被诊断为精神分裂症，并接受了多年的治疗。由于大脑 CT 和 MRI 扫描发现白质异常，怀疑成人 MLD 的诊断；发现白细胞芳基硫酸酯酶 A 活性显着降低，证实了这一诊断。该男子拥有体育硕士学位，是一名全职高中体育老师。性格的变化在 31 岁左右首次被注意到。

支撑等人（1986）研究了连续入院一家州立精神病院和一组患有慢性精神疾病的住院患者。数据显示白细胞中较低水平的芳基硫酸酯酶 A 略有优势。科恩等人（1988）发现 MLD 杂合子没有神经系统或脑电图变化，但在涉及空间或结构成分的神经心理学测试中发现缺陷（但在涉及语言技能的测试中没有）。 Tay-Sachs 杂合子（272800）在神经学或神经心理学测试的任何组成部分中均未表现出一致的缺陷。

马考等人（2005）报道了一名经基因分析证实患有成人型 MLD 的女性。她 37 岁时出现功能失调和怪异行为，包括进行性冷漠、对日常生活和照顾 3 个孩子失去兴趣，以及记忆障碍。尽管 MRI 显示皮质下脑萎缩和脑室周围白质变化，但她没有神经病变的临床症状。神经传导速度正常；腓肠神经活检结果与缓慢进行性脱髓鞘神经病一致。尽管临床表型相对较轻，ARSA 活性仍低于对照值的 1%。

生化特征

奥斯汀等人（1964）确定MLD的缺陷涉及溶酶体酶芳基硫酸酯酶A。由于异染物质是硫酸脑苷脂，因此MLD是硫苷脂沉积症。 Stumpf 和 Austin（1971）提出的证据表明，芳基硫酸酯酶 A 的异常在婴儿晚期和青少年形式的异染性脑白质营养不良中存在数量和质量上的差异。 Percy 和 Kaback（1971）发现婴儿型和成人型发病类型之间的酶水平没有差异，并得出结论，必须有其他一些因素来解释发病年龄的差异。

波特等人（1971）通过在培养基中添加芳基硫酸酯酶 A 纠正了培养的成纤维细胞的代谢缺陷。他们发现，来自晚发性异染性脑白质营养不良的培养成纤维细胞水解了大量的外源性硫酸脑苷脂，而来自早发性异染性脑白质营养不良患者的成纤维细胞则没有水解。无细胞制剂的研究表明没有脑苷脂硫酸酯酶活性。珀西等人（1977）发现，来自成年发病患者的培养的皮肤成纤维细胞虽然明显异常，但能够比来自晚期婴儿患者的培养的皮肤成纤维细胞更有效地分解硫脑苷脂。

Farrell 等人通过醋酸纤维素膜等电聚焦技术（1979）发现芳基硫酸酯酶 A 同工酶的差异与异染性脑白质营养不良的临床类型（即青少年或晚期婴儿）相关。张等人（1982）表明，来自婴儿和青少年形式的 MLD 的细胞融合不会导致芳基硫酸酯酶 A 活性的互补，并得出结论，它们是等位基因疾病。

von Figura 等人在来自青少年和成人 MLD 患者的细胞中（1983）发现芳基硫酸酯酶多肽严重缺乏，但合成率是对照的20%至50%。在没有 NH4Cl 的情况下，突变酶在转运到溶酶体中后迅速降解。在硫醇蛋白酶抑制剂例如亮肽素的存在下，芳基硫酸酯酶A多肽部分地免受降解，芳基硫酸酯酶A的催化活性增加并且细胞降解脑苷脂硫酸盐的能力提高。建议使用这种方法进行治疗。该方法可能适用于产生不稳定突变酶的其他溶酶体贮积病，例如晚期形式的糖原贮积病 II（232300）。 von Figura 等人在一项针对 8 名青少年型 MLD 患者的研究中（1986）发现该突变导致芳基硫酸酯酶A多肽的合成，并且对半胱氨酸蛋白酶的敏感性增加。临床异质性、残留活性的变异性以及对抑制剂（半胱氨酸蛋白酶）的反应表明该组内存在多个等位基因突变。

伪芳基硫酸酯酶 A 缺乏症

伪芳基硫酸酯酶 A 缺乏症是指无神经系统异常的人中明显的 ARSA 酶缺乏症。杜布瓦等人（1977）描述了异染性脑白质营养不良家族健康成员的白细胞中芳基硫酸酯酶 A 和脑苷脂硫酸酯酶活性非常低。兰根贝克等人（1977）提出了一个单基因座、多个等位基因的假说来解释该家族的特殊发现。

巴特沃斯等人（1978）报道了一个酶水平非常低的孩子，他的母亲似乎是杂合子，而他的父亲携带变异基因，导致体外水平非常低。他们的结论是，低芳基硫酸酯酶A并不一定表明患有这种疾病，在筛查这种疾病时应考虑到这一点。

Schaap 等人描述了芳基硫酸酯酶 A 基因座的假缺陷等位基因（1981）。在MLD患者的亲属中发现了ARSA水平在MLD患者范围内的临床健康人。假性缺陷患者培养的成纤维细胞分解代谢脑苷脂硫酸盐；来自 MLD 患者的成纤维细胞则不然。 Zlotogora 和 Bach（1983）指出，在异染性脑白质营养不良、泰-萨克斯病、法布里病和克拉伯病病例中缺乏溶酶体水解酶，在健康人中也发现有缺陷。作者认为，后面的大多数情况代表了缺陷等位基因的复合杂合子和编码体外低酶活性（假性缺陷）的另一个等位基因。

Chang 和 Davidson（1983）可以证明，在由 MLD 个体和假 ARSA 缺陷个体的细胞产生的杂交细胞中，芳基硫酸酯酶 A 的活性没有恢复。因此，他们得出结论，这两个突变是等位基因的。他们表明，可以在实验室中通过对残留 ARSA 活性进行简单的电泳分析来区分这 2 种情况。

木原等人（1986）指出，无神经系统异常的人中明显的酶缺乏部分是由于用于测定的合成底物的非特异性，部分是由于芳基硫酸酯酶 A 的高度冗余。

▼ 诊断

奥斯汀等人（1964）确定该缺陷涉及溶酶体酶芳基硫酸酯酶A。Austin的测试证明尿液中不存在芳基硫酸酯酶A活性，这对于早期诊断是有用的（Greene等人，1967）。 Kaback 和 Howell（1970）证明，患者培养的皮肤成纤维细胞中芳基硫酸酯酶 A 严重缺乏，携带者则存在中度缺乏。通常，孕中期羊膜细胞中的酶水平较低；因此，纯合子不能通过羊膜穿刺术可靠地鉴定。

产前诊断

波埃纳鲁等人（1988）描述了一种使用绒毛膜绒毛材料上的免疫沉淀-电泳对妊娠早期异染性脑白质营养不良进行产前诊断的方法。

鲍丁格等人（1987）讨论了由于假性缺陷表型的出现而导致的遗传咨询和产前诊断的并发症。

▼ 临床管理

拜弗等人（1985）观察到一名患有晚期婴儿 MLD 的男孩在接受 HLA 相同姐妹的骨髓移植后出现了明显的改善（即持续的发育进步）。克里维特等人（1990）报道了一名 5 年前接受骨髓移植的 10 岁女孩的神经生理功能和硫苷脂代谢有所改善。

皮尔森等人（2008）报道了 3 名患有青少年 MLD 的同胞，他们在疾病的不同阶段接受了无关的脐带血移植：治疗时他们分别为 8 岁、6 岁和 4 岁。这位8岁男孩的智商为59，移植前MRI显示痉挛和白质病变，移植后疾病进展。他6岁的弟弟在移植前智商为88，白质病变为中度，但移植后神经功能保持稳定，神经传导速度有所改善，白质病变接近消退。他4岁的妹妹在移植前没有神经损伤或白质病变，移植后也保持正常。移植后约 6 个月，她出现了轻微的白质病变，但这些病变在接下来的 6 个月内得到了缓解。皮尔森等人（2008）得出的结论是，移植前的神经系统状态是脐带血移植后结果的最佳预测因素，并且脐带血移植可以阻止 MLD 的疾病进展。

王等人（2011）描述了溶酶体贮积病症状前个体的诊断确认和管理的 ACMG 标准和指南。

比菲等人（2013）对 3 名患有 ARSA 缺陷的无症状儿童进行了慢病毒造血干细胞（HSC）基因治疗，这些儿童已知是因为患有早发性 MLD 的年长同胞携带相同的突变。在进行清髓性白消安调理后，患者接受了带有慢病毒基因的造血干细胞转导。在所有测试时间，所有患者的骨髓和外周血中转导的 HSC 均保持高水平稳定植入，45% 至 80% 的骨髓源性造血集落含有该载体。造血谱系和脑脊液中的 ARSA 活性被重建至高于正常值。这 3 名患者在治疗后 24 个月内均未出现疾病进展，即使是在同胞病例预测的发病时间之后也是如此。

大理等人（2020）在一项为期 38 周的开放标签研究中，测试了 24 名 MLD 儿童鞘内注射重组人芳基硫酸酯酶 A（rhASA）的安全性。患者被分配到队列并每隔一周接受 10、30 或 100 毫克 rhASA 治疗。尽管 25% 的患者发生了与鞘内装置或药物输送方法相关的严重不良事件，但没有死亡，也没有与药物相关的严重不良事件。 10 名患者在血清中产生了治疗诱导的抗 rhASA 抗体，但血清抗体反应与不良事件之间没有相关性。大理等人（2020）发现所有剂量的脑脊液硫苷脂和溶血硫苷水平均呈剂量和时间依赖性降低，接受 100 mg 剂量的患者水平降低至正常范围。大理等人（2020）得出的结论是，每隔一周服用一次至 100 毫克的 rhASA 剂量通常具有良好的耐受性。

卡明斯基等人（2020）研究了不同脑源细胞系和原代小鼠脑细胞对芳基硫酸酯酶 A 的体外摄取。中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达的人 ASA 的内吞作用在原代小鼠神经元和星形胶质细胞中最高，在少突胶质细胞中最低。未成熟的少突胶质细胞能够内吞这种形式的 ASA。甘露糖 6-磷酸（M6P）能够抑制非神经胶质细胞对 ASA 的摄取，表明 ASA 的摄取机制是通过 M6P 受体介导的内吞作用。发现原代小鼠小胶质细胞利用 M6P 受体、甘露糖受体和清道夫受体的组合来内吞 ASA。与 CHO 细胞表达的 ASA 不同，小胶质细胞表达的 ASA 不以 M6P 依赖性方式被小鼠胚胎成纤维细胞吸收，表明受体介导的内吞作用代谢交叉校正失败。

▼ 分子遗传学

在 MLD 患者中，Polten 等人（1991），吉塞尔曼等人（1991），近藤等人（1991），Bohne 等人（1991）和 Fluharty 等人（1991）鉴定了 ARSA 基因的突变（例如 607574.0003）。

吉塞尔曼等人（1994）指出，在异染性脑白质营养不良的 ARSA 基因中已鉴定出 31 个氨基酸取代、1 个无义突变、3 个小缺失、3 个剪接供体位点突变和 1 个组合错义/剪接供体位点突变。其中两个突变等位基因各占 MLD 等位基因的约 25%。

假性缺陷等位基因

吉塞尔曼等人（1989）确定了 ARSA 基因的 2 个假缺陷等位基因（607574.0001-607574.0002）。

▼ 基因型/表型相关性

霍恩舒茨等人（1988）描述了异染性脑白质营养不良和假性缺陷之间遗传复合的一个可能病例。患者36岁时出现左腿轻度痉挛，62岁时出现左侧球后神经炎，同时双腿轻度痉挛。诊断为播散性脑脊髓炎。也有精神方面的表现。基于ARSA基因座假缺陷等位基因很常见（基因频率= 13.7至17%）的事实，假缺陷等位基因和真缺陷等位基因之间的遗传复合物可能高达0.073%，并且残余酶活性Hohenschutz 等人可能会低于此类个体的临界阈值（1989）提出复合杂合子基因型可能与迟发性神经精神疾病有关。

Kappler 等人在 34 名 ASA 活性较低的个体中进行了研究（1991）鉴定了 3 个不同的类别：假缺陷等位基因（ASAp/ASAp）的纯合性（10 个个体）、ASAp 和 ASA- 的复合杂合性（6 个个体）以及 ASA- 的纯合性（16 个个体）。基因型表现出不同水平的残留 ASA 活性。 ASAP/ASAp 与正常硫苷脂降解能力和 ASA 活性降低相关，该活性是 3 类中最高的（正常的 10-50%）。 ASAP/ASAp 受试者没有表现出 MLD 的证据。 ASAp/ASA-受试者显示硫苷脂降解能力轻度降低，ASA 活性降低，介于其他两类之间（对照的 10%）。 ASAP/ASA- 受试者要么健康，要么表现出轻度神经系统异常。 ASA-/ASA-受试者表现出硫苷脂降解显着减少，并且 ASA 活性显着降低。只有 ASA-/ASA- 基因型与早发型和晚发型 MLD 的发生相关，包括神经精神症状。

伯杰等人（1999）描述了一个有 3 名同胞的家庭，其中 1 名患有典型的婴儿晚期 MLD，5 岁时死亡，ARSA 活性缺陷，半乳糖基硫苷脂（GS）排泄增加。另外 2 名同胞在 12.5 岁和 15 岁时表面上健康，他们的父亲也表面上健康，其 ARSA 和 GS 值在 MLD 患者范围内。突变分析表明，3 种不同的 ARSA 突变导致了家族内表型异质性。其中一个突变虽然明显改变了 ARSA 和 GS 水平，但显然对 MLD 的临床表现意义不大。结果表明，在某些遗传条件下，ARSA 和 GS 值可能与临床疾病并不平行，这一发现具有严重的诊断和诊断价值。预后影响。此外，功能上可能存在进一步的ARSA等位基因，其与0型突变一起可能导致ARSA和GS水平在病理范围内，但没有疾病的临床表现。

雷吉斯等人（2002）鉴定出一名晚期婴儿 MLD 患者，其一个等位基因携带新的 E253K 突变（607574.0044）和已知的 T391S 多态性，而另一个等位基因携带常见的 P426L 突变（607574.0004），通常与成人或青少年形式的疾病相关，以及 N350S（607574.0002）和 *96A-G 假缺陷突变。为了分析基于相同等位基因的突变对酶活性降低的贡献，以及可能的表型影响，他们使用单独或组合携带已识别突变的 ARSA cDNA 进行了瞬时表达实验。他们的结果表明，携带多个突变的突变体比相应的单个突变体导致 ARSA 活性更大的降低，总的缺陷可能对应于每个突变导致的降低的总和。因此，每种突变都可能导致 ARSA 活性降低，从而导致疾病严重程度。这对于含有致病突变和假缺陷突变的等位基因尤其重要：在这些等位基因中，假缺陷可能在影响临床表型中发挥作用。

劳施卡等人（2006）评估了 42 名迟发性 MLD 患者，其中 22 名患者为 P426L 突变纯合子，其中 20 名患者为 I179S（607574.0008）和另一种致病性 ARSA 突变的复合杂合子。 P426L 突变纯合子患者出现由痉挛性截瘫或小脑性共济失调引起的进行性步态障碍；疾病发作时精神障碍不存在或不明显，但随着疾病的发展而变得更加明显。周围神经传导速度降低。相比之下，I179S 杂合子患者表现出类似精神分裂症的行为改变、社交功能障碍和智力下降，但运动缺陷很少。与具有 I179S 突变的患者相比，具有 P426L 突变的患者的残留 ARSA 活性较低。

比菲等人（2008）报道了 26 例 MLD 患者，根据发病年龄临床分为婴儿晚期（17 例）、青少年早期（6 例）、青少年晚期（2 例）和成人（1 例）。这些患者被发现携带 18 个 ARSA 基因突变，其中包括 10 个罕见突变和 8 个新突变，这些突变被归类为无效“0”突变。缺乏残留活性和“R”的等位基因；具有残余活性的等位基因。无效/无效纯合子患者受影响最严重，具有严重的临床表现、严重的运动和认知缺陷以及快速的疾病进展。无效/R复合杂合子患者表现出与无效/无效纯合子相似的表现和疾病演变，尽管速度较慢。尽管存在一些差异，但与无效/无效和无效/R受试者相比，所有R/R纯合子患者均表现出较轻的疾病负担和较慢的进展。比菲等人（2008）观察到所有至少有 1 个无效等位基因的患者的周围神经系统早期受累，作者建议神经传导速度的评估可以用作所有 MLD 患者的一线测试，

▼ 群体遗传学

虽然 MLD 发生在整个种族，估计频率为 1/40,000，Heinisch 等人（1995）发现居住在以色列两个禁区的阿拉伯人中这种情况更为常见。已发现 10 个有受影响儿童的家庭，其中 3 个在耶路撒冷地区，7 个在下加利利的一个小地区。来自耶路撒冷地区的所有患者的外显子/内含子 2 边界处的剪接供体位点突变（607574.0003）都是纯合的，而来自下加利利的 7 个家族则发现了 5 个不同的突变，全部处于纯合状态。其中两个家庭是穆斯林阿拉伯人，两个家庭是基督教阿拉伯人。 5 个突变代表了 4 种不同的单倍型。兹洛托戈拉等人（1994）研究了来自耶路撒冷的 3 个穆斯林阿拉伯家庭和 1 个基督教阿拉伯家庭的 3 个基因内多态性位点定义的 ARSA 单倍型，剪接供体位点突变位于外显子/内含子 2 的边界。父母都是所有 4 个家庭的表兄弟姐妹，但这些家庭之间的关系尚不清楚。所有4名患者均具有相同的单倍型，即BglI（1）、BamHI（1）、BsrI（1），这在普通人群中是罕见的（3.9%）。兹洛托戈拉等人（1994）在来自美国和欧洲的 8 名非阿拉伯患者中发现了相同的单倍型，他们的等位基因是纯合的。这种突变和单倍型之间的紧密关联表明该突变有一个共同的起源，它可能是在十字军东征时被引入耶路撒冷的。

霍尔夫等人（2001）发现纳瓦霍印第安人中的 MLD 病例集中在纳瓦霍族西部的部分地区，少数纳瓦霍人在 1860 年代与美国军队发生武装冲突后逃往那里。该地区观察到的 MLD 发病率为 1/2,520 活产，估计携带者频率为 1/25 至 1/50。纳瓦霍族东部地区 18 年来未观察到任何病例（6 万人出生）。 19 世纪中叶的瓶颈效应和奠基者效应可以解释纳瓦霍人中 MLD 以及许多其他遗传性疾病的高发病率。

在以色列，Herz 和 Bach（1984）估计假缺陷等位基因的频率约为 15%。在西班牙人群中，Chabas 等人（1993）估计假缺陷等位基因的频率为 12.7%。

Bonkowsky 等人在一项以医院和临床为基础的回顾性研究中，对 122 名患有遗传性脑白质营养不良的儿童进行了研究（2010）发现最常见的诊断是异染性脑白质营养不良（8.2%）、Pelizaeus-Merzbacher 病（312080）（7.4%）、线粒体疾病（4.9%）和肾上腺脑白质营养不良（300100）（4.1%）。 51% 的患者没有最终诊断报告。疾病很严重：49%的人患有癫痫，死亡率为34%，平均死亡年龄为8.2岁。研究发现，脑白质营养不良的人群发病率为每 7,663 名活产婴儿中就有 1 人患有脑白质营养不良。

▼ 历史

Yatziv 和 Russell（1981）报道了 3 名具有西班牙系犹太血统的成年同胞，他们患有某种形式的原发性肌张力障碍，并在童年时期发病。尿液、白细胞和成纤维细胞中芳基硫酸酯酶 A 明显缺乏。临床正常的父母的 ARSA 活性均降低了 50%。 Yatziv 和 Russell（1981）将这个家族的疾病描述为“异染性脑白质营养不良的一种不寻常形式”。但汗等人（2003）后来报道，该家族的遗传分析表明假芳基硫酸酯酶 A 缺陷：母亲和所有 3 个同胞都是纯合子，父亲是杂合子，对于多聚A假缺陷等位基因（607574.0001）。汗等人（2003）诊断该家族患有常染色体隐性遗传原发性肌张力障碍（DYT2; 224500）；查尔斯沃斯等人（2015）在受影响个体的 HPCA 基因（N75K; 142622.0001）中发现了纯合错义突变，从而证实了诊断。

▼ 动物模型

由于没有自然发生的异染性脑白质营养不良动物模型，Hess 等人（1996）通过靶向破坏胚胎干细胞中的基因，产生了 Arsa 缺陷小鼠。缺乏的动物在各种神经元和非神经元组织中储存了鞘脂脑苷3-硫酸酯。储存模式与受影响的人类相当，但直到 2 岁时都没有观察到伴有进行性脱髓鞘的白质总体缺陷。在 1 岁小鼠中观察到轴突横截面积减少和星形胶质细胞增生；小胶质细胞的激活从 1 岁时开始，并在 2 岁时普遍激活。浦肯野细胞树突表现出形态改变。听神经节中神经元和有髓纤维的数量严重减少，并伴有脑干听觉诱发电位的丧失。神经系统检查显示神经运动协调明显受损。

马茨纳等人（2005）通过静脉注射重组人 ARSA 治疗 Arsa 基因敲除小鼠。肝脏对注射酶的吸收量较高，周围神经系统（PNS）和肾脏的吸收量中等，而大脑对注射酶的吸收量非常低。单次注射可使三七总皂甙和肾脏中的过量硫苷脂随时间和剂量依赖性下降高达 70%，但在大脑中却没有看到减少。每周四次注射20 mg/kg体重，不仅逐渐减少外周组织中的硫苷脂储存，而且还减少了脑和脊髓中硫苷脂的储存。肾脏和中枢神经系统的组织病理学得到改善。神经运动协调能力的改善和外周复合运动动作电位的正常化表明酶替代疗法对神经系统功能的益处。