前小脑蛋白 1; CBLN1

PRECEREBELLIN
小脑蛋白前体

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包含小脑蛋白

HGNC 批准的基因符号：CBLN1

细胞遗传学位置：16q12.1 基因组坐标（GRCh38）：16:49,277,917-49,281,838（来自 NCBI）

▼ 说明

前小脑蛋白（CBLN1）是一种保守的大脑特异性十六肽（称为小脑蛋白）的前体。 CBLN1 和前小脑蛋白家族的其他成员还包含 C 末端 C1q 特征结构域（参见 120550），可介导非典型胶原复合物的三聚体组装。然而，前小脑蛋白不包含胶原基序，这表明它们不是细胞外基质的常规成分（Pang 等，2000）。

▼ 克隆与表达

Urade 等人使用与小脑蛋白互补的寡核苷酸筛选人小脑 cDNA 文库（1991）克隆了CBLN1。推导的 193 个氨基酸的蛋白质包含一个疏水性 N 末端，后面是小脑蛋白序列。它还包含 3 个潜在的 N-糖基化位点。 CBLN1 的 C 末端约有 145 个氨基酸，与 C1QB（120570）具有 31.3% 的同一性，但它缺乏 N 末端胶原蛋白样基序。小脑肽两侧是 val-arg 和 glu-pro 残基，表明它不是通过许多神经肽前体中常见的经典二元氨基酸蛋白水解机制从前小脑蛋白中释放出来的。人类小脑的 Northern 印迹分析检测到 2.3、2.8 和 3.0 kb 的转录本，并且在小鼠和大鼠小脑中检测到类似的转录本。前小脑蛋白在胚胎大鼠中表达较低，出生后显着增加。

卡维蒂等人（1994）克隆了 Cbln1 的鼠同源物以及密切相关的基因 Cbln2（600433）。 Cbln2 的预测氨基酸序列与 Cbln1 的 C 端区域有 88% 的同一性。

Pang 等人使用 Northern blot 分析（2000）发现了在成年小鼠小脑中表达的几个 Cbln1 转录本。在前脑和脊髓中检测到低水平的表达，但在检查的其他成年小鼠组织中没有检测到。对胚胎小鼠和幼鼠大脑样本的检查显示，从胚胎第 15.5 天开始，整个大脑中 Cbln1 表达较弱。从出生后第 3 天开始，小脑中的表达开始增加到成人水平。

▼ 基因功能

卡维蒂等人（1994）指出老鼠“交错”突变体（参见 600825）似乎完全缺乏小脑蛋白。

Pang 等人使用酵母 2-杂交测定法（2000）发现小鼠 Cbln1 和 Cbln3（612978）相互作用。 Cbln1 也可以与自身相互作用。

饭岛等人（2007）表明小鼠 Cbln1、Cbln2 和 Cbln4（615029）被分泌到转染细胞的培养基中，而 Cbln3 保留在内质网（ER）或顺式高尔基体中。蛋白质相互作用测定表明所有 Cbln 蛋白质都可以形成同聚复合物。它们还在共表达时组装成异聚复合物，但在分泌后混合时则不会组装成异聚复合物。 Cbln1 与 Cbln3 的共表达使一部分 Cbln3 被分泌，一部分 Cbln1 被保留在 ER/高尔基体中。

松田等人（2010）发现 Cbln1 直接结合谷氨酸受体 δ-2 的 N 末端结构域（Grid2; 602368）。突触后细胞表达的 Grid2 与外源应用的 Cbln1 相结合，对于体外和成年小鼠小脑体内诱导新突触是必要且充分的。此外，涂有重组 Cbln1 的珠子直接诱导突触前分化，并通过 Grid2 间接引起突触后分子聚集。松田等人（2010）得出的结论是，Cbln1-Grid2 复合体是一种独特的突触组织者，可双向作用于小脑的突触前和突触后成分。

Wei 等人使用体外结合和蛋白质印迹分析（2012）发现小鼠 Cbln1、Cbln2 和 Cbln4 具有独特的结合配偶体和/或结合亲和力，表明它们在多种信号通路中发挥作用。 Cbln1 始终与谷氨酸受体 Grid1（610659）和 Grid2 结合，而 Cbln2 与 Grid1 和 Grid2 的结合较弱。 Cbln1 和 Cbln2 均与神经元表面蛋白 Nrxn1（600565）、Nrxn2（600566）和 Nrxn3（600567）的特定亚型结合。相比之下，Cbln4 与神经生长因子受体 Dcc（120470）牢固结合，并与神经生长因子（NTN1；601614）竞争 Dcc 结合。

Krishnan 等人利用体内小鼠遗传学（2017）表明，增加细胞核中的 UBE3A（601623）会下调谷氨酸能突触组织者 Cbln1，而 Cbln1 是小鼠社交能力所必需的。癫痫发作也会抑制 Cbln1，并导致 UBE3A 无症状增加的小鼠出现社交障碍。这种 Ube3a 与癫痫发作的协同作用对应到中脑腹侧被盖区（VTA）的谷氨酸神经元，其中 Cbln1 缺失会损害社交能力并削弱谷氨酸能传递。克里希南等人（2017）提供的临床前证据表明，基于病毒载体的 VTA 谷氨酸能神经元中 Cbln1 的化学遗传学激活或恢复可逆转 Ube3a 和/或癫痫发作引起的社交缺陷。克里希南等人（2017）得出结论，VTA 谷氨酸能神经元中的基因和癫痫相互作用通过下调 Cbln1（自闭症基因蛋白质相互作用网络中的关键节点）来损害社交能力。

▼ 测绘

Hartz（2009）根据 CBLN1 序列（GenBank M58583）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 CBLN1 基因对应到染色体 16q12.1。

卡维蒂等人（1994）将小鼠 Cbln1 基因定位到 8 号染色体的中央区域，距 Junb（165161）远端 2.3 cM，距 Mt1 近端 6.0 cM（参见 156350）。 JUNB 对应到人类染色体 19p13.2，MT1 对应到人类染色体 16q13。