肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 3； LGMDR3
肌肉萎缩症，肢带，2D 型； LGMD2D
Duchenne 样常染色体隐性肌营养不良症，2 型； DMDA2
原发性肾上腺素病
有证据表明常染色体隐性肢带型肌营养不良症 3（LGMDR3） 是由染色体 17q21 上 α-肌聚糖基因（SGCA；600119） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
常染色体隐性肢带型肌营养不良症 3（LGMDR3） 主要影响近端肌肉并导致行走困难。大多数人在童年时期发病；该疾病是进行性的。其他特征可能包括翼状肩胛、小腿假性肥大和挛缩。心肌病鲜有报道（Babameto-Laku 等人，2011 年总结）。
有关常染色体隐性肢带型肌营养不良症遗传异质性的讨论，请参阅 LGMDR1（253600）。
▼ 命名法
在第 229 届 ENMC 国际研讨会上，Straub 等人（2018） 审查、重新分类和/或重命名 LGMD 的形式。提议的命名公式是“LGMD、遗传（R 或 D）、发现顺序（指趾）、受影响的蛋白质”。在此公式下，LGMD2D 更名为 LGMDR3。
▼ 临床特征
罗梅罗等人（1994） 报道了一个患有进行性肌营养不良症的法国家庭，其临床症状比严重的常染色体隐性肌营养不良症（SCARMD; 253700） 轻。 4 名同胞有轻微到明显的症状，包括 10 岁左右开始的近端肌肉无力、小腿肥大和血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示不同程度的坏死和再生，几乎没有纤维化。在所有 4 例中，肌肉切片中完全不存在 50-kD 肌营养不良蛋白相关糖蛋白 Adhalin，而肌营养不良蛋白和肌营养不良蛋白相关蛋白复合物的其他成员均正常，但 35-kD 肌营养不良蛋白相关糖蛋白 γ-肌聚糖除外。 SGCG；608896），略有减少。连锁分析排除了 13q 染色体上的 SCARMD 基因座，表明这是一种遗传上不同的疾病。罗梅罗等人（1994） 指出有 2 种与 Adhalin 缺乏有关的肌病：一种以 Adhalin 为主要缺陷，另一种则因 13 号染色体上的单独基因缺陷而继发 Adhalin 缺乏。
法迪克等人（1996） 证明一名 13 岁男孩存在 Adhalin 缺乏症，该男孩之前被诊断为贝克尔肌营养不良症（300376），并因扩张型心肌病和充血性心力衰竭而被转诊。他一直没有任何症状，直到 9 岁时出现近端肌肉无力。当时检查显示脚踝屈曲挛缩、小腿肌肉肥大、高尔斯征。血清肌酸激酶水平非常高。无近亲结婚或神经肌肉疾病家族史。他的姐姐和母亲的血清肌酸激酶水平均正常。他的充血性心力衰竭对利尿剂治疗和正性肌力治疗无效。他需要左心室辅助装置进行六周的循环支持，然后成功进行了心脏移植。 Adhalin 缺乏或肌营养不良症患者的心脏异常已被描述，但心肌中肌营养不良蛋白相关蛋白（包括 Adhalin）的表达尚未确定。法迪克等人（1996） 在骨骼肌和心肌中发现了针对肌营养不良蛋白分子 3 个部分的抗体的正常免疫染色。另一方面，骨骼肌中的 Adhalin 免疫染色急剧减少，并且在心肌中无法通过免疫荧光检测到。该患者的这种疾病被认为是隐性的。麦克纳利等人（1996） 评论说，几个基因的突变可能导致 adhalin 缺乏，Fadic 等人报道的患者（1996） SGCA 基因不一定有突变。麦克纳利等人（1996） 指出“肌聚糖复合物”中 3 种蛋白质中任何一种的突变， α-、β- 或 γ-肌聚糖可导致肌营养不良以及所有 3 种肌聚糖成分的免疫染色减少。
安杰利尼等人（1998） 描述了 2 个在 α-肌聚糖基因（600119.0005） 中具有纯合突变的同胞，他们表现出截然不同的临床表型。哥哥没有症状，妹妹患有轻度肢带型肌营养不良症，对类固醇有反应。 α-肌聚糖的免疫组织化学显示，妹妹的 α-肌聚糖强度降低，而哥哥的结果与正常值相似。未知的表观遗传或环境因素似乎对确定蛋白质和临床表型表达很重要。这位姐姐在报告时 40 ，在 10 至 12 岁时就出现轻度胸椎侧凸。 20岁时，她出现了蹒跚的步态。 28 岁时发现下肢近端无力，并且难以从地板上站起来或从矮椅子上站起来。 30岁时，她发现上肢无力，难以将物体举过头顶。 35 岁的兄弟肌酸激酶水平升高，但神经肌肉检查结果呈阴性（轻度脊柱侧凸除外）。
帕索斯-布埃诺等人（1999） 研究了来自 40 个巴西家庭的 140 名患有 7 种常染色体隐性肢带型肌营养不良症（LGMD2A-LGMD2G） 之一的患者。在肌聚糖病中，LGMD2D 患者的血清肌酸激酶水平最高。
巴巴梅托-拉库等人（2011）报道了 2 名阿尔巴尼亚同胞，由近亲父母出生，患有 LGMD2D。这位7岁的妹妹在3岁时就表现出爬楼梯和起床困难。这种近端肌肉无力逐渐加重，导致频繁跌倒、摇摇晃晃的步态、踮起脚尖走路以及难以将手臂举过头顶。她还患有小腿假性肥大、跟腱挛缩、轻度翼状肩胛和脊柱前凸过度。她的弟弟在 2 至 3 岁时开始出现类似的近端肌无力临床症状。两名患者的血清肌酸激酶均升高，肌肉活检显示营养不良变化，α-和 γ-肌聚糖染色减少（SGCG; 608896）。两名患者的表型临床严重程度足以提示杜氏肌营养不良症。
▼ 测绘
帕索斯-布埃诺等人（1993） 发现 4 个患有杜氏肌营养不良症的巴西家庭与 13q 无关，表明该疾病存在遗传异质性。
在一个患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症的法国大家族中，Romero 等人（1994） 排除了与 13q 上标记的连锁，Roberds 等人（1994） 发现该疾病与位于染色体 17q 上 adhalin 基因内含子 6 内的多态性微卫星的 1 个等位基因变体之间存在完美的共分离。
帕索斯·布埃诺等人（1995） 对 3 个常染色体隐性肢带型肌营养不良症家族和 4 个杜兴氏肌营养不良症家族的染色体 17q 标记进行了连锁分析，所有这些家族都患有 Adhalin 缺乏症，并且与常染色体隐性肢带型肌营养不良症形式所在的 3 个染色体位点无关。腰带型肌营养不良症已被定位：15q（LGMDR1；253600）； 2p（LGMDR2；253601）和 13q（LGMDR5；253700）。仅在 3 个具有轻度表型的家族中观察到与 17q 的连锁。帕索斯·布埃诺等人（1995） 将 17q 连锁性肌营养不良症称为 LGMD2D。
▼ 分子遗传学
Romero 等人报道了一个患有轻度常染色体隐性肢带型肌营养不良症的法国家庭（1994），罗伯兹等人（1994）鉴定了adhalin基因中的错义突变（参见例如600119.0001-600119.0002）。该家族是非近亲结婚的，受影响的成员是复合杂合子，父母双方都有一个突变。
短笛等人（1995）描述了来自欧洲和北非的 10 个受影响家庭的 adhalin 基因中的几个额外突变（无效和错义）（参见例如 600119.0003）。疾病的严重程度因发病年龄和进展速度而异，而具有无效突变的患者受影响最严重。
Passos Bueno 等人在 3 个受影响的巴西家庭中发现了与 17q 相关的轻度表型（1995） 在 adhalin 基因（600119.0003） 中发现了相同的错义突变。
特拉贝尔西等人（2008） 在 69 名临床诊断为常染色体隐性遗传性 LGMD 的患者中，有 46 名（67%） 发现了肌聚糖基因的双等位基因突变。 26 名患者（56.5%） 具有 SGCA 突变，8 名患者（17.3%） 具有 SGCB（600900） 突变，12 名患者（26%） 具有 SGCG 突变。 SGCA共鉴定出23种不同的突变，其中包括10种新突变，其中外显子3（26个中的13个，50%）和外显子5（26个中的6个，23%）突变频率相对较高。
2名阿尔巴尼亚同胞，由近亲父母所生，患有LGMD2D，Babameto-Laku等人（2011） 鉴定了 SGCA 基因中的纯合突变（R192X; 600119.0007）。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。
▼ 基因型/表型相关性
杜根等人（1997） 着手测定 556 名肌营养不良但肌营养不良蛋白基因正常的患者的肌聚糖基因突变频率以及临床特征和基因型之间的关系。使用针对 α-肌聚糖的抗体对这些患者的肌肉活检标本进行染色。那些活检标本在免疫染色中显示α-肌聚糖缺乏的人，通过肌肉RNA逆转录、涉及单链构象多态性的分析和测序来研究α-、β-和γ-肌聚糖基因的突变。对 556 名患者中的 54 名（10%）的肌肉活检标本进行免疫染色，发现 α-肌聚糖水平降低；其中 25 名患者未检测到 α-肌聚糖。对 54 名患者中的 50 名进行肌聚糖基因突变筛查，结果显示 29 名患者（58%） 存在突变：17 名患者存在 SGCA 基因突变，8 名患者存在 SGCB 基因突变，4 名患者存在 SGCG 基因突变。肌聚糖基因突变的患病率在儿童期开始的严重（杜氏样）肌营养不良症患者中最高（83 名患者中的 18 名，即 22%）；晚发病的近端（肢带）肌营养不良症患者的患病率为 6%（180 名患者中的 11 名）。
阿隆索-佩雷斯等人（2020）回顾了来自13个欧洲国家的396名肌聚糖病患者的基因型-表型相关性，其中159名患者确诊为LGMDR3，73名患者确诊为LGMDR4，157名患者确诊为LGMDR5，7名患者确诊为LGMDR6。 LGMDR3 患者发病较晚，进展较慢。 LGMDR4 中心脏受累最常见。 LGMDR3、LGMDR4和LGMDR5患者在10岁之前出现症状和残余蛋白表达低于30%被确定为18岁之前失去行走能力的孤立危险因素。 60% 的 LGMDR3 患者携带以下纯合或杂合状态突变之一：c.229C-T（600119.0003）、c.850C-T（600119.0005） 或 c.739G-A。
▼ 基因治疗
Mendell 等人在一项双盲随机对照试验中，对 3 名经基因证实患有 LGMD2D 的不能行走的患者进行了试验（2009） 发现，使用 1 型腺相关病毒（AAV1） 载体替换 SGCA 基因，与治疗侧的小足肌肉相比，SGCA 表达增加 4 至 5 倍，并恢复完整的肌聚糖复合物到每个患者未经治疗的一侧。 3 个月后，1 名患者的检查显示转导肌肉中的肌纤维尺寸增加。没有不良副作用。该研究使用肌肉特异性肌酸激酶启动子来提高针对肌肉的基因转移的安全性。
门德尔等人（2010） 报告了另外 3 名接受 SGCA 基因替代疗法治疗的患者，与他们之前的报告类似（Mendell 等，2009）。基因治疗后 6 个月，3 名患者中有 2 名显示 SGCA 表达持续增加，达到野生型水平，但只有 1 名患者有明确的肌纤维直径增加的证据。第三名患者在 6 个月后未表现出 SGCA 基因表达增加，并且对 AAV1 衣壳也有早期体液和 T 细胞反应，表明存在遗忘性炎症反应。结合早期的研究，该研究结果显示 LGMD2D 患者对 SGCA 基因治疗的总体反应良好。
▼ 群体遗传学
林等人（1995） 对 2.5 年来 243 名日本肌营养不良症患者的肌肉活检进行了免疫细胞化学调查。他们发现 5 名无关的日本患者（3 名女性和 2 名男性，无家族史）患有 Adhalin 缺乏症。肌膜有极其微弱但阳性的染色，类似于北非流行的 13q 连锁先天性肌营养不良症中所描述的染色。根据这些数据，他们预测日本这种缺陷的基因频率在 0.1% 到 0.2% 之间，日本人群中这种缺陷的患病率约为 1 x 10（-6）。在他们的系列中，Hayashi 等人（1995） 发现这种缺陷仅占 DMD/BMD 患者的 4%。
永格伦等人（1995） 筛选了 30 名肌营养不良症患者的肌肉活检标本中的整个 adhalin 编码序列，仅在一名患有儿童期肌营养不良症的非洲裔美国女孩中发现了复合杂合性。作者得出结论，在北美，肌营养不良症患者原发性 Adhalin 缺乏但肌营养不良蛋白正常的情况相对较少。
▼ 动物模型
桑保莱西等人（2003）报道了用野生型中成血管细胞（一类分化为中胚层细胞类型的血管相关干细胞）成功治疗了 Sgca 缺失小鼠（一种 LGMD2D 模型）。动脉内递送后，中成血管细胞从动脉树扩散到骨骼肌，在那里它们被纳入肌纤维并恢复粘蛋白的表达。接受治疗的小鼠在形态和功能上都表现出营养不良表型的纠正。桑保莱西等人（2003）还表明，从幼年Sgca缺失小鼠中分离出中成血管细胞，并用表达SGCA的慢病毒载体转导，重建了与野生型小鼠相似的骨骼肌。
今村等人（2005） 建立了几种在骨骼肌中过表达 Sgce（604149） 的转基因小鼠品系。在正常小鼠中过度表达导致骨骼肌肌聚糖复合物中 Sgce 取代 Sgca，没有任何明显异常。将过度表达Sgce的小鼠与Sgca缺陷的小鼠杂交，过度表达Sgce的Sgca缺陷的小鼠没有表现出骨骼肌细胞膜损伤或异常收缩。今村等人（2005）表明SGCE的过度表达可能代表治疗LGMD2D的一种治疗策略。
加尔吉奥利等人（2008） 发现，给 12 个月大的 Sgca 缺失小鼠肌内注射含有血管生成因子（PGF; 601121） 和金属蛋白酶（MMP9; 120361） 的肌腱成纤维细胞，可导致血管网络的生成并减少胶原沉积。肌内注射改善了随后表达 Sgca 的中成血管细胞的动脉内细胞递送。用 Pgf 和 Mmp9 治疗的小鼠显示出再生肌纤维的恢复，达到野生型小鼠中观察到的数量的 60% 至 70%。
Rodino-Klapac 等人通过 1 型腺相关病毒（AAV1） 介导将人 SGCA 递送至 Sgca 缺失小鼠的骨骼肌纤维（2008） 观察到 SGCA 表达持续长达 12 周，没有细胞毒性的证据，并恢复了肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物的表达。通过纤维计数进行量化分析，对于 2 个肌肉肌酸激酶（CKM；123310） 启动子，肌纤维转导成功率为 60% 至 70%；对于结蛋白（DES；125660） 启动子，肌纤维转导成功率为 34%。
