KAGAMI-OGATA 综合症

单亲二体性，父系，14 号染色体

细胞遗传学位置：14q32 基因组坐标（GRCh38）：14:89,300,001-107,043,718

Kagami-Ogata 综合征是一种涉及染色体 14q32 印记区域内基因的印记疾病。

▼ 临床特征

表观遗传种系修饰或印记会导致整个发育过程中基因表达的功能差异，具体取决于亲本起源。当染色体对的两个同源物完全遗传自一个亲本时，通常会揭示基因组印记。这种情况称为单亲二体性（UPD），会导致亲本特异性转录物过度表达或缺失。对于大多数染色体，没有观察到 UPD 产生明显的表型效应。然而，某些染色体的 UPD 会导致临床上可识别的综合征，而 14 号染色体的父系 UPD 会导致一种独特的疾病（Cotter 等，1997；Kurosawa 等，2002；Takada 等，2000）。人类 14 号染色体的父系单亲二体性，UPD14（pat），表现为骨骼异常、关节挛缩、畸形面部特征和发育迟缓/智力迟缓（Sutton 等，2003）。在人类中，一致的放射照相发现包括狭窄的钟形胸部，前肋骨尾侧弯曲，后肋骨颅侧弯曲，髂骨翼张开，但没有长骨缩短或发育不良。轴向骨骼主要受到影响。根据 Sutton 和 Shaffer（2000） 的评论，大多数报告的人类父母 UPD14 病例的特征是遗传自父亲的罗伯逊易位，或者具有从头父本等染色体。据推测，其中一些个体在受孕时就具有 14 号染色体三体性。

14 号染色体的单亲异二体性导致严重的表型，通常与自然流产有关。在 81 例核型正常的流产中，有 1 例检测到了这种异常（Tsukishiro 等，2005）。

加贺美等人（2005）报道了 3 名日本 14 号染色体父系二倍体患者，其中包括一名 5.5 岁女孩、一名男性新生儿和一名 6.5 岁女孩。出生时的身体特征包括额头多毛、人中突出、小颌、胸廓小和腹壁缺陷。射线照相研究显示，胸部呈钟形，肋骨呈衣架状，但年龄较大的儿童胸部畸形往往会改善。微卫星分析表明，年轻女孩和男孩的 14 号染色体具有完全父本二倍体，而年长女孩的 14 号染色体在染色体 14q23.3 处的 D14S981 远端存在节段性父本二倍体。对染色体 14q32 上 GTL2（605636） 差异甲基化区域（DMR） 的甲基化特异性 PCR 检测在所有 3 名患者中均产生了带有甲基化引物的阳性产物。这些发现与 14q32 号染色体上的印记基因作为表型的关键组成部分是一致的。加贺美等人（2005） 表明，如果患有这种疾病的婴儿在婴儿期能克服呼吸功能不全的情况，那么他们的情况可能会随着年龄的增长而改善。

马特斯等人（2007） 报道了一名女婴，患有父亲单亲 14 号染色体异二体性，并伴有多余标记染色体 14 的嵌合。她的胸部较小，肋骨呈衣架状，脊柱后侧凸，上颌骨和下颌骨发育不全，宽鼻梁，鼻孔前倾、手腕挛缩伴双侧尺骨偏斜、直肌分离和明显的肌张力减退。其他不寻常的特征包括下巴下方的垂直皮肤皱纹和肱骨点状骨骺。她5个月大时因呼吸道感染去世。细胞遗传学研究显示镶嵌核型，其中 88% 的细胞显示双卫星标记，12% 的细胞未显示细胞遗传学异常。马特斯等人（2007） 表明，多余标记的存在可能是 UPD 存在的重要线索。

普拉萨西亚等人（2020） 回顾了已报道的 Kagami-Ogata 综合征患者的临床结果。产前检查结果包括羊水过多、巨大儿和胎盘肿大。出生后，婴儿常常出现呼吸困难、喂养困难和产后生长迟缓。胸廓异常包括小钟形胸廓、“衣架”形胸廓、“衣架”形胸廓等。肋骨、胸壁狭窄和心脏异常。腹壁缺陷包括脐膨出、直肌分离和腹股沟疝。据报道，3 名受影响的儿童患有肝母细胞瘤。畸形的面部特征包括额头隆起、鼻梁凹陷、前额毛茸茸、鼻孔前倾、小下颌和短脖子。发育异常包括肌张力低下、言语和/或运动迟缓以及智力发育正常至轻度受损。

▼ 命名法

欧洲印记疾病网络将 14 号染色体上的父本印记疾病命名为“Kagami-Ogata 综合征”。

▼ 动物模型

人类 14 号染色体远端与小鼠 12 号染色体远端同源，两个区域都含有印记基因。萨顿等人（2003） 表明人类 UPD14（pat） 的骨骼缺陷在小鼠模型中得到了重现。患有 UPD12（pat） 的小鼠肋骨较薄，胸骨、颅骨和足部骨化延迟。在小鼠和人类中，中轴骨骼主要受到影响。萨顿等人（2003） 假设人类 14 号染色体和小鼠 12 号染色体上存在一个（或多个）印记基因，该基因专门影响肋骨/胸部发育以及胸骨、脚和头骨中骨化中心的成熟，对长骨发育影响很小。