一般转录因子 II-I； GTF2I

BTK 相关蛋白，135-KD； BAP135
布鲁顿酪氨酸激酶相关蛋白 135
TFII-I

HGNC 批准的基因符号：GTF2I

细胞遗传学位置：7q11.23 基因组坐标（GRCh38）：7:74,657,718-74,760,692（来自 NCBI）

▼ 说明

GTF2I 基因编码转录因子（Roy 等，1997）。该蛋白还通过干扰质膜上阳离子通道 TRPC3（602345） 的表达来负调节激动剂诱导的钙进入细胞（Caraveo et al., 2006）。

▼ 克隆与表达

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK; 300300） 对于 B 细胞激活至关重要。 BTK 基因缺陷会导致 X 连锁无丙种球蛋白血症。 Yang 和 Desiderio（1997） 分离出了 BTK 的下游靶标，他们将这种蛋白质命名为 BAP135，与 B 细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶相关，并且是 BTK 磷酸化的底物。研究人员使用纯化蛋白的氨基酸序列来识别与编码 BAP135 的基因相对应的重叠表达序列标签（EST）。由此产生的开放阅读码组预测了 957 个氨基酸的多肽。 BAP135 与已知蛋白质没有可检测到的同源性，包含 6 个迄今未描述的氨基酸重复序列和 2 个基序，类似于 Src 自磷酸化位点，代表酪氨酸磷酸化的潜在靶标。 Yang 和 Desiderio（1997） 的各种观察表明，BAP135 可能位于源自 B 细胞受体的信号传导途径中 BTK 的下游。

罗伊等人（1997） 从 HeLa 细胞核提取物中纯化了 GTF2I。他们使用从已知氨基酸序列合成的探针，从纳马尔瓦（伯基特淋巴瘤）cDNA 文库中克隆了 GTF2I。 120-kD 蛋白质具有 N 端疏水性拉链样区域（暗示蛋白质相互作用结构域）、酸性簇（让人联想到酸性激活结构域）以及 6 个直接重复的 90 个残基延伸，每个延伸都具有潜在的螺旋环/跨度-螺旋基序。它还包含 MAP 激酶的共有位点和几个 Src 自磷酸化位点。通过 Northern blot 分析，Roy 等人（1997） 在 HeLa 和 Namalwa 细胞裂解液中检测到一条 4.7 kb 的信息。在心脏、大脑、骨骼肌和胰腺中发现了 4.7-和 4.2-kb 转录物的强表达，在肺中表达较少，在肝脏和肾脏中表达很少。

Cheriyath 和 Roy（2000） 克隆了 GTF2I 的 4 个选择性剪​​接变体。 GTF2I-δ 编码先前识别的 957 个氨基酸的蛋白质。第977章分别为 、978 和 998 个氨基酸。这些蛋白质与 GTF2I-δ 以及彼此之间的区别仅在于重复序列 1 和第一个 NLS 之间插入片段的长度不同。蛋白质印迹分析检测到所有内源性和表位标记的 GTF2I 亚型主要存在于核细胞组分中。哈克雷等人（2006） 指出只有 Gtf2i 的 β 和 δ 同工型在小鼠成纤维细胞中表达。

▼ 基因功能

通过转染实验，Roy 等人（1997） 发现 GTF2I 能够结合富含嘧啶的引发剂（Inr） 和上游刺激因子 1 的 E框（USF1; 191523）。 GTF2I 和 USF1 还可以协同作用，通过腺病毒主要晚期启动子的 Inr 和 E框 元件激活转录。通过体外共沉淀和共免疫沉淀研究，Roy 等人（1997） 证实了 GTF2I 和 USF1 之间的直接蛋白质相互作用。

通过突变分析，Cheriyath 和 Roy（2000） 确定 GTF2I 的第一个 NLS 指导荧光标记的 GTF2I-δ 在转染的 COS 细胞中的核定位。当共表达或内源存在时，所有 GTF2I 同工型均形成同聚和异聚相互作用。异聚 GTF2I 复合物优先在细胞核内发现，并且异聚相互作用似乎有助于核易位。所有 4 种异构体均结合 DNA 并具有相似的报告基因同聚反式激活。然而，异聚复合物的形成导致报告基因的差异激活。

哈基米等人（2003） 鉴定了一个多蛋白辅阻遏物复合物家族，其通过改变染色质结构来保持基因沉默而发挥作用。这些复合物的多肽组成包括 2 个亚基的共同核心：HDAC1（601241）/HDAC2（605164） 和 FAD 结合蛋白 BHC110（AOF2；609132）。这些复合物的其他亚基包括 ZNF261（300061）、GTF2I 以及与致癌染色体易位相关的多肽。

卡拉维奥等人（2006） 报道了细胞核外 TFII-I 作为激动剂诱导的钙进入的负调节剂的意想不到的作用，从而抑制 TRPC3（602345） 通道的表面积累。 TFII-I 抑制激动剂诱导的钙进入需要磷酸酪氨酸残基，该残基接合磷脂酶 C-γ 的 SH2（Src 同源 2）结构域（参见 172420），以及一个不间断的、类似 血小板-白细胞C 激酶底物 同源结构域的结构域，该结构域结合分裂的 血小板-白细胞C 激酶底物 同源结构域PLC-伽玛。卡拉维奥等人（2006） 得出的结论是，他们的观察结果表明，TFII-I 通过与 TRPC3 竞争与 PLC-γ 的结合来抑制激动剂诱导的钙进入。

哈克雷等人（2006） 发现内源性小鼠 Gtf2i-β 在细胞核中表达，并在静息成纤维细胞的 c-fos（FOS; 164810） 启动子上发现，但在血清刺激后其启动子中不存在。相比之下，Gtf2i-δ 在静息细胞中主要存在于细胞质中，但在生长因子刺激下转位至细胞核，结合 c-fos 启动子上的相同位点，并激活 c-fos 启动子活性。此外，激活的Gtf2i-δ与细胞质中的Erk1（MAPK3; 601795）/Erk2（MAPK1; 176948）相互作用，并将Erk1/Erk2导入细胞核，从而转导生长因子信号传导。

马莫托等人（2009） 表明，Rho 抑制剂 p190RhoGAP（GRLF1; 605277） 通过调节 2 个拮抗转录因子 TFII-I 和 GATA2 之间的活性平衡，在体外控制人微血管内皮细胞的毛细血管网络形成，并在体内控制视网膜血管生成（137295） ，控制 VEGF 受体 VEGFR2 的基因表达（191306）。此外，该血管生成信号通路对细胞外基质弹性以及可溶性 VEGF 敏感。马莫托等人（2009）表明，这一发现代表了控制组织形态发生并对机械和化学信号做出反应的转录因子之间第一个已知的功能性交叉拮抗作用。

▼ 测绘

通过序列分析，Perez Jurado 等人（1998） 在 7q11.23 鉴定出 GTF2I 基因。

▼ 分子遗传学

威廉姆斯-博伊伦综合征

Williams-Beuren 综合征（WBS；194050）是一种具有多系统表现的神经发育障碍，由 7q11.23 部分缺失杂合性引起。断点簇位于弹性蛋白基因座两侧约 1 cM 的区域内（ELN; 130160）。佩雷斯·胡拉多等人（1998） 描述了常见缺失断点附近的重复区域，其中包括转录基因。着丝粒（C） 和端粒（T） 副本在重复的 3 素部分中几乎相同，但在 5 素末端有所不同。 C 特异性 4.3-kb mRNA 和 T 特异性 5.4-kb mRNA 在胚胎和成体组织中广泛表达。端粒基因产生几种串联剪接形式，并且在所有记录有 ELN 缺失的 WBS 个体中被删除。数据库检索显示，该基因编码B细胞中被BTK磷酸化的蛋白质BAP135，以及多功能转录因子TFII-I；因此，基因名称为 GTF2I。 WBS 中着丝粒基因未删除，似乎是部分截短的表达假基因（GTF2IP1），没有蛋白质产物。两个基因座对应到不同的基因组克隆重叠群，这些重叠群还包含其他删除和未删除的基因座。分别含有 GTF2I 和 GTF2IP1 的重复区域位于靠近缺失断点的位置，可能容易导致 7 号染色体同源物之间不等的减数分裂重组和/或染色体内重排。 GTF2I 的半合子性也可能对 WBS 表型有贡献。

大多数患有 WBS 的个体在包含弹性蛋白基因（ELN; 130160） 的染色体 7q11.23 中存在 1.6 Mb 的缺失，而大多数患有常染色体显性遗传性瓣上主动脉狭窄（SVAS; 185500） 的家族在 ELN 中存在点突变。两种疾病（心血管疾病和结缔组织异常，如疝气）的临床表型重叠是由于 ELN 单倍体不足的影响。为了找到导致威廉姆斯-博伊伦综合征表型的其他基因，Morris 等人（2003） 研究了 5 个患有 SVAS 的家庭，这些家庭的 WBS 区域有少量缺失。所有家庭均无智力障碍，但受影响的家庭成员具有 WBS 认知特征。尽管这些家族的缺失几乎跨越了 WBS 区域，但没有一个缺失 FKBP6（604836） 或 GTF2I，这表明 WBS 中观察到的智力低下与该区域着丝粒和/或端粒部分的缺失有关。将这 5 个家族与其他 WBS 区域部分缺失的个体的报告进行比较，结果强烈表明 GTF2I 与 Williams-Beuren 综合征的智力低下有关。

科莱特等人（2009） 使用定量 RT-PCR 测定了由 77 名 WBS 患者和 48 名对照组成的队列中 14 个 WBS 标记的转录水平，并观察到缺失的亲代起源对 GTF2I 表达水平的影响与年龄和性别无关，当单个剩余拷贝位于父系衍生染色体上时，表达显着降低（p = 0.0002）。 GTF2I 和 WBS 区域中一些其他基因的表达相关性在 WBS 患者和对照之间存在差异，表明 GTF2I 基因具有调节作用。种间比较表明 GTF2I 可能在正常大脑发育中发挥关键作用。

戴等人（2009） 对一名因非典型 7q11.2 缺失而患有 WBS 的 7 岁女孩进行了详细的基因型/表型分析（Jarvinen-Pasley et al., 2008）。她具有该疾病的一些特定特征，包括生长迟缓、特征性面容、心血管受累、肺动脉瓣狭窄和高血压、生长迟缓以及视觉空间构建缺陷。然而，与WBS的通常发现相反，她具有正常的发育里程碑，认知功能相对较高，并且没有典型的语言迟缓或过度社交行为。通过高分辨率寡核苷酸阵列CGH分析、多色FISH分析和体细胞杂交体的PCR分析，他们表明1.26-1.31-Mb缺失包括GTF2IRD1（604318）区间内的大部分基因，但不包括GTF2I基因。神经心理学研究表明，该患者的智商得分比典型 WBS 儿童高出 1 至 23 个标准差。戴等人（2009） 假设 GTF2I 的缺失可能在 WBS 的某些身体方面不起作用，但可能在该疾病中所见的认知和社会行为的某些方面发挥重要作用。戴等人（2009） 还发现 20 名典型 WBS 患者的神经认知表现和社会行为之间没有相关性，这表明非典型患者的正常社会行为并不是由更好的认知引起的。

默维斯等人（2012） 发现，与 WBS 患者和一般人群相比，WBS 重复综合征（609757） 患者的分离焦虑水平显着升高（参见 607834）。 Mervis 等人使用经过心理学家审查的家长评估表（2012） 确定 27 名 WBS 重复综合征儿童中有 8 名（29.6%） 患有分离焦虑症，而 214 名 WBS 患者中只有 9 名（4.2%） 患有分离焦虑症。 WBS 重复患者的比例也显着高于一般人群（2.3%）。使用第二种临床评估工具也获得了类似的结果。与具有 1 或 2 个 Gtf2i 基因拷贝的小鼠相比，具有 3 或 4 个 Gtf2i 基因拷贝的转基因小鼠通过超声波发声测量显示，母体分离引起的焦虑显着增加（参见动物模型）。默维斯等人（2012） 假设 GTF2I 作为转录因子和/或细胞内钙水平调节剂的作用可能在焦虑的分子基础中发挥作用。

胸腺上皮肿瘤的体细胞突变

佩特里尼等人（2014） 使用新一代测序分析了 28 个胸腺上皮肿瘤，并在 A 型胸腺瘤（一种相对惰性的亚型）中发现了 GTF2I 中高频率的错义突变（染色体 7 c.74146970 T-A）（参见 274230）。在一系列 274 个胸腺上皮肿瘤中，Petrini 等人（2014） 在 82% 的 A 型胸腺瘤和 74% 的 AB 型胸腺瘤中检测到 GTF2I 突变，但在侵袭性亚型中检测到 GTF2I 突变的情况很少，在这些亚型中已发现已知癌症基因的反复突变。因此，GTF2I 突变与更好的生存相关。 GTF2I β 和 δ 异构体在胸腺上皮肿瘤中表达，两种突变异构体都能刺激体外细胞增殖。胸腺癌比胸腺瘤携带更多的突变（平均分别为 43.5 和 18.4）。

▼ 群体遗传学

Sudmant 等人通过分析 159 个人类基因组的短读长映射深度（2010） 证明了对小至 1.9 kb 对（0 到 48 个拷贝）的绝对拷贝数的准确估计。苏德曼等人（2010） 鉴定出 410 万个“单一独特核苷酸”位置在区分特定拷贝方面提供信息，并使用它们对高度重复的基因家族中特定旁系同源物的拷贝和内容进行基因分型。这些数据确定了与大脑发育相关的基因的人类特异性扩展，例如 GPRIN2（611240） 和 SRGAP2（606524），它们与神经突的生长和分支有关。还包括与小头畸形和大头畸形相关的大脑特异性 HYDIN2 基因（610813）； DRD5（126453），多巴胺 D5 受体；以及 GTF2I 转录因子，其缺失与 Williams-Beuren 综合征患者的视觉空间和社交能力缺陷等相关。 Sudmant 等人的数据（2010） 还揭示了广泛的群体遗传多样性，特别是在基因 NPEPPS（606793）、UGT2B17（601903） 和 NBPF1（610501） 以及 LILRA3（604818） 中，LILRA3（604818） 是群体中拷贝数分层程度最高的基因。人类基因组。此外，苏德曼等人（2010）检测到与人类基因转换一致的特征。

▼ 动物模型

在小鼠幼崽中，孤立焦虑可以通过超声波发声来评估。默维斯等人（2012） 用 1 至 4 个 Gtf2i 拷贝记录了 8 日龄幼鼠在与母亲分离 4 分钟期间的超声波发声。通过超声波发声测量，与携带 1 或 2 个 Gtf2i 基因拷贝的转基因小鼠相比，携带 3 或 4 个 Gtf2i 基因拷贝的转基因小鼠表现出显着增加的母体分离引起的焦虑。在第一分钟内，携带 3 或 4 个 Gtf2i 拷贝的小鼠发出了 100 至 120 次发声，相比之下，携带 2 个拷贝的小鼠大约发出 50 次发声，而携带 1 个拷贝的小鼠则发出不到 20 次发声。