真核转录延伸因子 1，α-2； EEF1A2

延伸因子 1, α-2

HGNC 批准的基因符号：EEF1A2

细胞遗传学位置：20q13.33 基因组坐标（GRCh38）：20:63,488,014-63,499,083（来自 NCBI）

▼ 说明

EEF1A2 基因编码真核翻译延伸因子-1、α-2，这是一种与 EEF1B2（600655）形成复合物的蛋白质，通过将氨酰基-tRNA 转运至核糖体 A 位点，在蛋白质合成中发挥重要作用。该蛋白质可能还具有非规范功能（Nakajima 等人，2015 年总结）。

▼ 克隆与表达

钱伯斯等人（1998）使用位置克隆/位置候选方法来分离wst基因，该基因在“浪费”基因中发生突变（wst）突变小鼠（参见动物模型），位于 2 号远端染色体上。由于 2 号染色体上接近 wst 的基因位于人类远端 20q，因此，对应到人类 20q13 的基因被认为是新标记的来源和/或候选基因。其中一个基因编码的蛋白质与翻译延伸因子 EF1-α（EEF1A1; 130590）表现出高度同源性（92% 同一性），称为 EF1-α-2 或 S1（EEF1A2）；参见安等人（1991）和隆德等人（1996）。 EF1-α分布广泛，但在出生后骨骼和心肌中的表达非常低或检测不到，并且在大鼠的胚胎生命和成年期间大脑中的表达下降。 EF1-α-2 仅存在于骨骼肌、心脏和大脑某些区域的终末分化细胞中。在这两种基因均表达的组织中，Eef1a2 的表达始终高于 Eef1a。在大鼠肌肉和心脏中，出生后第一个月内 EF1-α 水平下降了 95%；另一方面，EF1-α-2 水平在此期间有所增加，并且在成年后保持恒定。因此，这两个基因似乎存在某种程度的相互表达。虽然成纤维细胞通常不表达 Eef1a2，但小鼠 3T3 成纤维细胞系表达 Eef1a2，该细胞系用于研究 Eef1a2 在细胞周期不同阶段的调节。研究发现，当细胞处于G0期血清饥饿时，该基因高度表达，但当细胞受到血清刺激并重新进入细胞周期时，表达急剧下降。然而，Eef1a 在该细胞系的细胞周期的所有阶段均表达（Ann 等人，1991）。虽然 EEF1A2 似乎是单拷贝基因，但人类基因组中存在大量 EEF1A1 假基因（Lund 等，1996）。

▼ 基因结构

Bischoff 等人通过使用来自 EEF1A2 5 引物和 3 引物非翻译区（UTR）的探针筛选基因组 DNA 文库，然后进行 PCR 扩增（2000）分离出 EEF1A2 基因的完整序列。该基因跨度为 12 kb，包括 2 kb 上游启动子区域，并且与 EEF1A1 一样，包含 8 个外显子。尽管 EEF1A 基因的编码区高度相似，但内含子、UTR 和启动子区却高度不同。引物延伸分析将起始位点定位于外显子 1 中起始密码子上游的腺嘌呤 166 bp。序列分析显示没有 TATA 框，但确实识别出一个 CpG 岛、12 个 E 框、3 个 EGR 型结合位点、一个 GATA 基序和MEF2（参见 600660）结合位点。瞬时转染分析将核心启动子定位到跨越位置-16至+92的区域。

▼ 测绘

wst 基因位于小鼠 2 号染色体最远端标记组内（Chambers 等，1998）。该区域与人类染色体 20q13 显示同线同源性。

▼ 基因功能

阿南德等人（2002）发现 EEF1A2 基因在 25% 的原发性卵巢肿瘤中扩增，并在大约 30% 的卵巢肿瘤和已建立的细胞系中高表达。他们还证明 EEF1A2 蛋白具有致癌特性：它增强病灶形成，允许不依赖贴壁的生长，并缩短啮齿动物成纤维细胞的倍增时间。此外，EEF1A2的表达使NIH 3T3成纤维细胞具有致瘤性，并增加了裸鼠异种移植的卵巢癌细胞的生长速度。因此，EEF1A2 和蛋白质延伸过程可能在卵巢癌的发展中至关重要。

▼ 分子遗传学

发育性和癫痫性脑病 33

de Ligt 等人在一名患有发育性癫痫性脑病（DEE33; 616409）的女孩中（2012）鉴定了 EEF1A2 基因中的从头杂合错义突变（G70S; 602959.0001）。该患者是从 100 名接受外显子组测序的严重智力障碍患者中确定的。没有对该变体进行功能研究。

维拉玛等人（2013）在一名患有 DEE33 的 14 岁男孩的 EEF1A2 基因中发现了新的杂合 G70S 突变。该患者是接受全外显子组测序的 10 名癫痫性脑病先证者之一。没有对该变体进行功能研究。

常染色体显性遗传性智力发育障碍 38

Nakajima 等人在 2 名患有常染色体显性智力发育障碍 38（MRD38；616393）的无血缘关系的日本女孩中进行了研究（2015）鉴定了 EEF1A2 基因中不同的从头杂合突变（D252H, 602959.0002 和 E122K, 602959.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究。

▼ 动物模型

常染色体隐性突变“被浪费了”（wst）于 1972 年在 Jackson 实验室的近交小鼠群体中自发产生（Shultz 等，1982）。纯合 wst/wst 小鼠具有神经系统缺陷、消瘦，并表现出免疫系统异常，包括对淋巴细胞 DNA 损伤的反应缺陷。纯合子小鼠在断奶前表现完全正常；大约 21 天后，他们出现震颤和共济失调。组织学检查显示脊髓前角细胞广泛的神经元空泡变性，脑干运动核异常较轻。然后小鼠体重减轻（可能是由于肌肉萎缩），出现进行性瘫痪，并在大约 28 天时死亡。无论遗传背景、断奶时间或环境因素（例如特定的无病原体条件）如何，疾病进展的时间进程变化不大。在断奶后期间，wst/wst小鼠的脾脏和胸腺也出现进行性萎缩，并且循环淋巴细胞随之减少。 26 天后，来自废弃小鼠淋巴组织的细胞对辐射引起的 DNA 损伤表现出有缺陷的反应，这让人想起检查点缺陷；然而，在 22 天时，这种缺陷在成纤维细胞和小鼠的淋巴源性细胞中均未观察到。

钱伯斯等人（1998）表明，浪费的突变是一个跨越 15.8 kb 的缺失，它去除了小鼠 Eef1a2 基因的启动子区域和第一个非编码外显子，从而消除了该基因的转录。在删除区域内没有检测到其他基因。 Eef1a2 的表达与 Eef1a 的表达相反。在心脏和肌肉中，Eef1a2 的表达恰好在浪费表型变得明显的时间接替 Eef1a。研究结果表明，存在一些组织特异性形式的平移延伸装置对于小鼠出生后的生存至关重要。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 33
EEF1A2、GLY70SER

de Ligt 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 33（DEE33; 616409）的 22 岁女性（三人组 91）中（2012）鉴定了 EEF1A2 基因中的从头杂合 c.208G-A 转变，导致高度保守残基处的 gly70 到 Ser（G70S）取代。该患者患有新生儿肌张力低下，并在 4 个月大时出现癫痫发作。她的精神运动发育严重迟缓，言语受限、有自闭症特征和攻击性行为。该患者是从 100 名接受外显子组测序的严重智力障碍患者中确定的。没有对该变体进行功能研究。

维拉玛等人（2013）在一名患有 DEE33 的 14 岁男孩中发现了新的杂合 G70S 替代。他在 10 周岁时出现难治性癫痫发作并伴有高度心律失常，后来表现出严重的发育迟缓，伴有阵发性退化、获得性小头畸形、肌张力低下、不协调和步态不稳定。他不说话。该表型与 West 综合征的临床诊断一致。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在千基因组计划或外显子组测序计划数据库中并不存在。该患者是接受全外显子组测序的 10 名癫痫性脑病先证者之一。没有对该变体进行功能研究。

.0002 智力发育障碍，常染色体显性遗传 38
EEF1A2、ASP252HIS

Nakajima 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 38（MRD38；616393）的 8 岁日本女孩中（2015）在 EEF1A2 基因的外显子 5 中鉴定出从头杂合的 c.754G-C 颠换（c.754G-C, NM_001958.3），导致高度保守残基处的 asp252-to-his（D252H）取代位于结构域 II 的第一条 β 链中。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（版本 135/版本 137）或外显子组测序项目（ESP6500）数据库或 575 个内部对照日本外显子组中不存在。残基D252参与与EEF1B2的结合，结构域II与氨酰基-tRNA的结合相关；然而，尚未对该变体进行功能研究。

.0003 智力发育障碍，常染色体显性遗传 38
EEF1A2、GLU122LYS

Nakajima 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 38（MRD38；616393）的 12 岁日本女孩中（2015）在 EEF1A2 基因的外显子 4 中鉴定出一个从头杂合的 c.364G-A 转变（c.364G-A, NM_001958.3），导致高度保守残基处的 glu122 到 lys（E122K）取代位于结构域 I 的第五个 α 螺旋中。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变不存在于 dbSNP（build 135/build 137）或外显子组测序项目（ESP6500）数据库中，或575 个内部对照日本外显子组。 Domain I参与GTP/GDP结合，突变可能影响平移保真度；然而，尚未对该变体进行功能研究。