胆碱能受体、神经烟碱、α 多肽 6； CHRNA6

HGNC 批准的基因符号：CHRNA6

细胞遗传学位置：8p11.21 基因组坐标（GRCh38）：8:42,752,620-42,768,786（来自 NCBI）

▼ 说明

CHRNA6 是可掺入 5 亚基烟碱乙酰胆碱受体（nAChR） 的几个亚基之一，其功能是参与快速突触传递的配体门控离子通道（Ebihara et al., 2002）。在啮齿类动物中，含有 Chrna6 的受体选择性地在多巴胺（DA） 神经元细胞体和突触前末梢中表达（Drenan et al., 2008）。

▼ 克隆与表达

艾略特等人（1996）从用大鼠 Chrna6 cDNA 作为探针筛选的黑质 cDNA 文库中克隆了 CHRNA6。推导的 464 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 53.7 kD，包含一个信号肽、2 个 N-糖基化位点和 4 个跨膜区。人类和大鼠蛋白质具有 87% 的序列同一性。

通过大鼠大脑的原位杂交，Le Novere 等人（1996）发现α-6主要在中脑的多巴胺能细胞群和蓝斑的去甲肾上腺素能细胞中表达。它在端脑中没有表达。

Champtiaux 等人通过小鼠大脑的原位杂交（2002）表明α-6 mRNA在视网膜神经节细胞、蓝斑、黑质和腹侧被盖区神经元中表达。

▼ 基因功能

Champtiaux 等人通过对小鼠纹状体提取物进行免疫沉淀分析（2003） 鉴定了 3 种主要类型的异聚 nAChR：α-4（CHRNA4; 118504）/β-2（CHRNB2; 118507）、α-6/β-2 和 α-4/α-6/β-2。 α-6/β-2 nAChRs主要位于DA神经末梢，是α-芋螺毒素MII抑制的直接靶点。 α-6/β-2 和 α-4/β-2 nAChR 的组合介导了由神经末梢全身尼古丁给药诱导的 DA 释放的内源性胆碱能调节。 α-4/β-2 nAChR 似乎代表了 DA 神经元胞体上的大多数 nAChR，并有助于尼古丁强化。

▼ 基因结构

海老原等人（2002） 确定 CHRNA6 基因跨度 16 kb，包含 6 个外显子，所有外显子均进行编码。上游调控区没有 TATA 框或富含 GC 的序列，但它有许多假定的转录因子结合位点和 2 个串联 Alu 元件，在报告基因测定中充当阻遏子。 CHRNA6 至少有 4 个转录起始位点。

▼ 测绘

使用 FISH，Ebihara 等人（2002） 将 CHRNA6 基因定位到染色体 8p11.22-p11.21。

▼ 动物模型

尚蒂奥克斯等人（2002） 发现 α-6 -/- 小鼠能够存活并且表现正常。 α-6 -/- 小鼠的笼内行为表现正常，旷场测试中的自发运动活动也是如此。组织学检查显示视网膜细胞分层正常，视网膜神经节细胞投射正常。纹状体和中脑水平的细胞数量和形态也正常，DA 神经元标记正常。然而，配体结合实验表明，与野生型相比，α-6 -/- 大脑中烟碱配体的结合减少。

德雷南等人（2008） 创建了 2 个转基因小鼠品系，它们同时表达野生型 α-6 和 DA 神经元中具有激活突变的 α-6。转基因小鼠对尼古丁过敏，在笼子里表现出运动过度活跃，并且无法适应新的环境。尼古丁的刺激以剂量依赖的方式夸大了表型。转基因小鼠的 DA 神经元表现出尼古丁刺激的突触前末梢 DA 释放增加以及烟碱电流升高。