基质相互作用分子 1; STIM1

HGNC 批准的基因符号：STIM1

细胞遗传学位置：11p15.4 基因组坐标（GRCh38）：11:3,854,604-4,093,210（来自 NCBI）

▼ 说明

STIM1 是一种钙传感器，可将内质网（ER） 的钙负荷传送到质膜上的钙库操纵通道（SOC）（Yuan et al., 2007）。

▼ 克隆与表达

Parker 等人使用通过数据库搜索人类染色体 11p15.5 转录本鉴定的序列（1996） 筛选了胎盘和胎儿肝脏 cDNA 文库并克隆了一种新的 cDNA STIM1，他们将其称为 GOK。推导的 746 个氨基酸的蛋白质包含预测的信号肽和跨膜螺旋。帕克等人（1996） 还克隆了部分小鼠 Stim1 基因组克隆，发现人类和小鼠蛋白质具有 90% 的序列同一性。

▼ 基因功能

张等人（2005） 表明 Stim 或 STIM1 的 EF-hand 突变体的过度表达会组成型激活钙释放激活钙（CRAC） 通道，而不改变钙储存含量。通过免疫荧光、电子显微镜定位和表面生物素化，他们发现当钙储备耗尽时，STIM1 会从内质网样位点迁移到质膜（PM）。张等人（2005）提出STIM1的功能是钙储存耗尽和钙储存操作的钙流入之间缺失的环节，作为钙传感器，在钙储存耗尽时易位到PM以激活钙释放激活的钙通道。

鲁斯等人（2005） 发现 STIM1 的敲低显着降低了人类 Jurkat T 细胞中的 CRAC 通道活性。在人胚胎肾（HEK293） 或神经母细胞瘤细胞中敲低 STIM1 可抑制毒胡萝卜素或激动剂依赖性钙进入。相反，HEK293 细胞中 STIM1 的过度表达会适度增强毒胡萝卜素诱导的钙进入。

耶罗敏等人（2006） 表明，通过免疫共沉淀评估，野生型 STIM 和 ORAI1（610277） 之间的相互作用在用毒胡萝卜素处理诱导钙离子储存耗尽后大大增强。

索博洛夫等人（2006） 表明 STIM1 和 ORAI1 的共表达导致 SOC 进入功能的巨大增强。 ORAI1 的单独表达抑制 SOC 进入。 ORAI1 和 STIM2（610841） 的共表达增强了与储存无关的 Ca（2+） 内流，但 STIM1 没有增强。索博洛夫等人（2006） 得出结论，ORAI1 可能是调节 SOC 功能的通道实体。他们指出，STIM1 和 ORAI1 的 ER 和 PM 定位分别与它们分别作为 ER Ca（2+） 传感器和 PM Ca（2+） 通道的作用一致。

Mercer 等人孤立地（2006） 表明 STIM1 与 ORAI1 共表达导致 SOC 进入增强。 STIM1 与 ORAI2（610929） 的共表达在较小程度上增加了 SOC 进入，而单独的 ORAI3（610930） 或与 STIM1 一起表达对 SOC 进入没有影响，尽管它可以挽救 ORAI1 功能的敲低。荧光和共聚焦显微镜表明，钙储备耗尽后，STIM1 从 ER 迁移到 PM 附近，但无论 ORAI1 存在或不存在，都未在细胞表面检测到 STIM1。默瑟等人（2006） 提出 STIM1 在 PM 和细胞内含有 STIM1 的细胞器（例如 ER）之间紧密连接的位点调节 ORAI1 或与 ORAI1 相互作用。

索博洛夫等人（2006） 发现，当在人和大鼠细胞系中表达时，STIM2 是 STIM1 介导的 SOC 进入的强大抑制剂。共聚焦显微镜证明 STIM1 和 STIM2 在储存耗尽后在斑点中共表达，免疫沉淀揭示了 STIM1 和 STIM2 之间的直接相互作用。索博洛夫等人（2006） 得出结论，STIM2 干扰 STIM1 介导的 SOC 在斑点形成下游点的进入。

高桥等人（2007） 发现通过小干扰 RNA（siRNA） 敲低 STIM1 表达可显着减少原代人血管平滑肌细胞中的 SOC 进入。相比之下，STIM1 的 EF-hand 突变体增加了 SOC 进入，但通过针对 TRPC1 的 siRNA 共转染可消除这种现象（602343）。 STIM1 的敲低还抑制 CREB ​​（CREB1; 123810） 的磷酸化和细胞生长。

Yuan 等人使用小鼠或人类构建体（Worley，2008）和人类胚胎肾细胞（2007） 表明 STIM1 直接或间接调节除 TRPC7 之外的所有质膜 TRPC 通道（TRPM2; 603749）。人 STIM1 直接结合人 TRPC1 和小鼠 Trpc4（603651） 和 Trpc5（300334），并刺激它们作为 SOC 的功能。 STIM1不直接结合人TRPC3（602345）或小鼠Trpc6（603652），而是通过介导TRPC3与TRPC1以及Trpc6与Trpc4的异多聚化来间接调节它们的功能。 STIM1 是 TRPC 通道受体刺激所必需的，但它不是通道亚基，并且不是 TRPC 通道功能所必需的。 STIM1 向质膜的迁移似乎可以稳定或促进 TRPC1-TRPC3 复合物的形成。

路易斯等人（2008） 定义了内质网钙离子浓度、STIM1 重新分布和 CRAC 通道激活之间的关系，并将 STIM1 寡聚化确定为驱动钙池操纵的钙离子进入的关键内质网钙浓度依赖性事件。在表达 ER 靶向钙离子指示剂的人 Jurkat 白血病 T 细胞中，CRAC 通道激活和 STIM1 重新分布遵循与 ER 钙浓度相同的函数，在约 200 微摩尔时达到半最大值，希尔系数约为 4。因为 STIM1 仅结合作为单个钙离子，高表观协同性表明 STIM1 必须首先寡聚化才能使其在 ER-质膜（PM） 连接处积累。为了直接评估 STIM1 寡聚化在钙池操纵的钙进入中的因果作用，Luik 等人（2008） 用 12-kD FK506 和雷帕霉素结合蛋白（FKBP12; 186945） 或 mTOR 的 FKBP-雷帕​​霉素结合域（601231） 替换 STIM1 的管腔钙敏感域。雷帕霉素类似物使融合蛋白寡聚化，使它们在 ER-PM 连接处积聚并激活 CRAC 通道，而不消耗 ER 中的钙。因此，Luik 等人（2008） 得出结论，STIM1 寡聚化是关键的转导事件，通过钙离子存储耗尽控制 SOC 进入，充当触发 ER-PM 连接处 STIM1-ORAI1 簇的自组织和激活的开关。

Lioudyno 等人使用共焦显微镜（2008） 证明 STIM1 和 ORAI1 都积聚在与抗原脉冲的树突状细胞接触的激活或静息 T 细胞的免疫突触中。细胞界面附近的 Ca（2+） 浓度增加，并且 ORAI1 显性失活突变体可以阻断 Ca（2+） 信号传导。刘迪诺等人（2008） 得出的结论是，存在一个正反馈回路，其中初始 T 细胞受体信号有利于 STIM1 和 ORAI1 的上调，然后在随后的抗原遇到过程中增强 Ca（2+） 信号传导。

Muik 等人使用人类构建体和细胞系（2008） 表明STIM1 和ORAI1 动态相互作用以激活PM Ca（2+） 电流。 ER 储存耗尽导致 ER 上的 STIM1-STIM1 多聚化，随后在 ER-PM 界面处形成 STIM1-ORAI1 簇，并且两种相互作用都通过储存重新填充而逆转。当 STIM1 的 C 末端与 ORAI1 共表达时，在没有 STIM1-ORAI1 簇形成和 ER 储存耗尽的情况下产生本构电流。 ORAI1 的 N 端和 C 端缺失突变体在内质网储存耗尽时均无法产生 Ca（2+） 进入或电流； C端ORAI1突变体未能与STIM1相互作用，而与STIM1相互作用的N端ORAI1突变体表现出通道门控缺陷。

袁等人（2009） 报道了 STIM1 门控 ORAI1 的分子基础。所有 ORAI 通道均由保守的 STIM1 氨基酸片段（残基 344 至 442）完全激活，Yuan 等人（2009） 称为 STIM1 ORAI 激活区（SOAR）。 SOAR 与 STIM1 氨基酸 450 至 485 一起作用，调节与 ORAI1 相互作用的强度。 SOAR 对 ORAI1 的激活概括了全长 STIM1 激活的所有动力学特性。然而，SOAR 内的突变并不影响 STIM1 和 ORAI1 响应 Ca（2+） 储存耗尽的共聚，表明共聚不足以激活 ORAI1。 SOAR 介导的激活需要 ORAI1 C 末端完整的 α 螺旋区域。 ORAI1 N 端氨基酸 1 至 73 的缺失会损害 STIM1 的激活，但不会损害 SOAR 的激活。此外，ORAI1的内向整流是通过多元STIM1残基672至685和ORAI1 N末端的pro-rich区域之间的相互作用介导的。袁等人（2009） 得出结论，ORAI1 功能的基本特性可以通过与 STIM1 离散区域的相互作用来理解。

帕克等人（2010） 发现 STIM1（钙池操纵的钙通道的主要激活剂）直接抑制去极化诱导的电压门控钙通道 Ca（v）1.2 的打开（114205）。 STIM1 通过其钙释放激活的钙激活结构域与 Ca（v）1.2 的 C 末端结合，急剧抑制门控，并导致通道从膜上长期内化。帕克等人（2010） 得出的结论是，他们的结果确立了 STIM1 迄今为止未知的功能，并提供了解释细胞中这 2 个通道相互调节的分子机制。

王等人（2010） 揭示了 Orai 通道和 Ca（v）1.2 通道之间由普遍存在的钙敏感 STIM 蛋白介导的调节联系。通过存储耗尽或突变修饰激活 STIM1 会强烈抑制电压操纵的钙（Cav1.2） 通道，同时激活存储操纵（Orai） 通道。这两种作用均由 STIM1 的短 STIM-Orai 激活区（SOAR） 介导。 STIM1 与 Ca（v）1.2 通道相互作用，并定位于包含 Ca（v）1.2 和 ORAI1 通道的离散内质网/质膜连接处。因此，STIM1 与迄今为止被认为孤立运作的 2 个主要钙通道相互作用并相互控制。王等人（2010） 得出的结论是，这种对广泛表达的 Ca（v）1.2 和 Orai 通道的协调控制对于可兴奋和不可兴奋细胞中钙信号的生成具有重大影响。

斯里坎特等人（2010） 发现 CRACR2A（EFCAB4B; 614178） 与 ORAI1、ORAI2、ORAI3 和 STIM1 共免疫沉淀，表明 CRACR2A 可能在钙池操纵的钙通道中发挥作用。通过小干扰 RNA 消除 CRACR2A 会严重减少刺激诱导的 STIM1 和 ORAI1 之间的聚集。 HEK293 细胞中的 CRACR2A 或 Jurkat 人 T 细胞中的 CRACR2B（EFCAB4A; 614177） 的耗竭也会减少钙池操纵的钙进入。突变分析显示，CRACR2A 的 EF 手介导与 ORAI1 和 STIM1 的钙敏感相互作用，并且 CRACR2A 的 EF 手的钙结合减少了 CRACR2A 与 ORAI1 和 STIM1 的相互作用。

Krapivinsky 等人使用串联亲和纯化 Jurkat 细胞，然后进行质谱分析（2011） 基于与 ORAI1 的共纯化，鉴定了 POST（SLC35G1；617167）。免疫沉淀分析证实内源性 POST 和 ORAI1 在 Jurkat 细胞中相互作用。 POST 与 ORAI1 的结合不依赖于 ER Ca（2+） 含量。使用转染的 HEK293 细胞和 Jurkat 细胞中的内源蛋白进行共聚焦显微镜和共免疫沉淀分析表明，Ca（2+） 耗尽导致 POST 与 STIM1 相互作用，并将 POST-STIM1 易位到近膜簇中的细胞外围。 POST 的敲低或过度表达对存储操作的、STIM1 依赖的 ORAI1 激活没有影响。存储耗尽促进 STIM1 与 SERCA2（ATP2A2；108740）、PMCA（例如 ATP2B1；108731）、导入蛋白 β-1（KPNB1；602738）和导出蛋白-1（XPO1；602559）的 POST 依赖性结合。敲低实验表明，POST 减弱了储存耗尽细胞中的 PMCA 活性。克拉皮文斯基等人（2011） 的结论是，在 Ca（2+） 储存耗尽后，高胞质 Ca（2+） 是通过 ORAI1 激活和 POST-STIM1 复合物对 PMCA 的抑制来维持的。

麦克纳利等人（2012） 探讨了人类 CRAC 通道蛋白 ORAI1 中 STIM1 门控机制的中心特征，并鉴定了残基 102（V102） 处的缬氨酸（位于孔的细胞外区域）作为通道门的候选者。 V102 的突变会产生持续活跃的 CRAC 通道，即使在 STIM1 缺失的情况下，这些通道也是开放的。出乎意料的是，虽然无STIM1的V102突变通道不是Ca（2+）选择性的，但它们的Ca（2+）选择性通过与STIM1的相互作用而剂量依赖性地增强。通过增加直接连接到 ORAI1 通道的 STIM1 激活域的数量，或通过增加全长 STIM1 的相对表达，在野生型 ORAI1 通道中也可以看到类似的 Ca（2+） 选择性增强。因此，精致的 Ca（2+） 选择性不是 CRAC 通道的固有属性，而是 STIM1 赋予其他非选择性 ORAI1 通道的可调谐功能。麦克纳利等人（2012） 得出结论，STIM1 介导的 CRAC 通道门控通过一种不寻常的机制发生，其中渗透和门控紧密耦合。

Sharma 等人在 HeLa 细胞中使用全基因组 RNA 干扰筛选（2013） 发现丝状脓蛋白，特别是 SEPT4（603696），是钙池操纵的 Ca（2+） 进入的关键调节因子。在 STIM1-ORAI1 簇形成之前和期间，脓蛋白丝和磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸（PtdIns（4,5）P2） 在内质网-质膜连接处局部重排，促进 STIM1 靶向这些连接处并促进稳定招募欧莱1。 PtdIns（4,5）P2 重组和有效的 STIM1-ORAI1 通信需要连接处的 Septin 重排。脓毒症划定专门的膜区域，例如树突棘、酵母芽和初级纤毛，并在细胞过程（例如囊泡转移、细胞极性和胞质分裂）中充当膜扩散屏障和/或信号中枢。夏尔马等人（2013） 得出的结论是，他们的数据表明，septins 还组织了在 STIM1-ORAI1 信号传导中重要的高度局部化的质膜结构域，并表明 septins 可能组织与其他信号传导过程相关的膜微结构域。

Wang 等人在第 11 天小鼠牙齿发育过程中（2014） 发现 Stim1 基因在成熟阶段的成釉细胞中表达，但在分泌性成釉细胞中不表达。

Jing 等人使用共焦显微镜和荧光共振能量转移（FRET） 测定（2015） 表明 STIMATE（TMEM110; 617189） 与 STIM1 共定位于转染 HEK293 细胞的 ER 中。在储存耗尽后，STIMATE 与 STIM1 共定位于部分细胞的 ER 质膜连接处。免疫共沉淀和 FRET 测定表明 STIMATE 与 STIM1 发生物理相互作用，促进 STIM1 构象转换。缺乏 STIMATE 的 HEK293 细胞显示 ER-质膜连接处 STIM1 斑点形成减少，并抑制 Ca（2+）-NFAT（参见 600489）信号传导。静等人（2015） 得出结论，STIMATE 在调节 ER-质膜连接处 STIM1 依赖性 Ca（2+） 信号传导中发挥着重要作用。

▼ 基因结构

萨比奥尼等人（1999） 确定 STIM1 基因包含 12 个外显子，RRM1 和 NUP98（601021） 基因之间的跨度超过 250 kb。

▼ 测绘

通过脉冲场电泳进行限制性作图，将 RRM1 基因（180410） 的 STIM1 基因 1.7 kb 端粒置于染色体 11p15.5 上（Parker 等人，1996）。

▼ 分子遗传学

免疫缺陷10

皮卡德等人（2009） 报道了一个来自中欧的近亲家庭，其中 3 名同胞患有免疫缺陷-10（IMD10; 612783）。该疾病的特点是 T 细胞免疫功能障碍、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少、肌张力低下和牙釉质牙列缺陷。在 2 名拥有 DNA 样本的同胞中，他们鉴定出 STIM1 基因（605921.0001） 中 1 bp 插入的纯合性。

Byun 等人使用全外显子组测序（2010） 在一名近亲父母的人类免疫缺陷病毒（HIV） 血清阴性土耳其儿童的 STIM1 基因（605921.0002） 外显子 8 -1 位置上发现了纯合剪接位点突变，该儿童于 2 岁时死于播散性卡波西肉瘤（ KS）与 STIM1 完全缺乏相关。除了 STIM1 剪接位点突变外，还发现了 11 个错义突变，但没有一个受影响的基因与免疫有关或在内皮细胞中选择性表达。对患者的 Epstein-Barr 病毒（EBV） 转化的 B 细胞系进行 RT-PCR 分析，结果显示 STIM1 mRNA 表达显着降低，Western blot 分析未检测到 STIM1 蛋白。患者的 EBV-B 细胞中 Ca（2+） 内流完全消失，野生型 STIM1 的表达挽救了这一缺陷。拜恩等人（2010） 得出结论，STIM1 缺陷在感染人类疱疹病毒（HHV）-8（所有形式的 KS 的病因）后加速了致命性经典 KS 的发展。

福克斯等人（2012） 报道了 2 名患有 STIM1 缺陷的巴基斯坦姐妹，她们的 STIM1 基因中的 arg429-to-cys（R429C; 605921.0003） 突变是纯合子，该突变完全消除了 T 细胞中钙池操纵的钙内流。对幸存患者的免疫学分析显示，正如预期的那样，体外 T 细胞增殖和细胞因子产生存在缺陷，但体内也产生了显着的抗病毒 T 细胞群。后者细胞响应病毒抗原而增殖并表现出正常的抗病毒细胞毒性。尽管具有明显的抗病毒免疫力，但该患者仍经历了慢性巨细胞病毒和 EBV 感染，这可能是由于自然杀伤细胞功能受损和自然杀伤 T 细胞缺失所致。该患者还出现了自身免疫性血细胞减少、湿疹和间歇性腹泻，这表明免疫调节受损，以及牙齿釉质缺陷。她拥有 FOXP3（300292） 阳性调节性 T（Treg） 细胞，其表型异常但功能正常。福克斯等人（2012） 提出，这些部分缺陷的总和导致了 STIM1 缺陷中免疫缺陷和自身免疫的总体发病机制。

Wang 等人发现，一名 6 岁女孩的 IMD10 主要表现为釉质形成不全，由土耳其近亲父母出生（2014） 鉴定了 STIM1 基因中的纯合错义突变（R426C; 605921.0011）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。尽管尚未对该变体进行功能研究，但 Wang 等人（2014） 指出，之前的一项研究（Muik 等人，2011） 已证明同一密码子（R426L） 的重组突变可阻止 STIM1 与 ORAI1（610277） 相互作用。王等人（2014） 得出的结论是，隐性功能丧失的 STIM1 突变，例如 R426C，导致无法诱导钙内流以应对 ER 钙储备耗尽，从而导致细胞内钙水平低于正常水平并损害牙釉质成熟。

管状聚集性肌病 1

在来自 4 个不相关家族的患有常染色体显性管状聚集性肌病 1（TAM1; 160565） 的受影响成员中，Bohm 等人（2013） 在 STIM1 基因的腔内 EF-hand 结构域中发现了 4 个不同的杂合突变（605921.0004-605921.0007）。通过全外显子组测序鉴定了最初的突变。体外研究表明，突变诱导 STIM1 聚集，表明钙感应受损并导致功能获得效应。与对照组相比，TAM 成肌细胞显示出更高水平的基础钙和细胞内钙稳态失调。由于隐性 STIM1 功能丧失突变与免疫缺陷相关，Bohm 等人（2013） 得出结论，STIM1 丢失或组成性激活对组织特异性的影响是不同的，并且 STIM1 依赖性钙进入的严格调节对于正常骨骼肌结构和功能至关重要。所有 TAM 患者均未出现免疫功能障碍的证据。

Hedberg 等人在 3 名携带 TAM1 的无关白人女性中进行了研究（2014） 发现了 STIM1 基因中的从头杂合突变。两名患者具有 Bohm 等人之前发现的相同突变（H109R；605921.0006）（2013），而第三个有一个新的突变（I115F；605921.0009）。

Bohm 等人在来自 6 个 TAM1 家族的 7 名患者中（2014） 在 STIM1 基因中鉴定出 5 个不同的杂合错义突变（参见例如 605921.0005 和 605921.0010）。成肌细胞的体外功能表达研究表明，突变导致 STIM1 的组成型聚集，与腔内钙水平无关。

风暴综合症

来自 4 个无关家族的 6 名患有 Stormorken 综合征（STRMK；185070）的患者，包括 Stormorken 等人报道的原始家族（1985），米西奥等人（2014） 鉴定了 STIM1 基因中的杂合错义突变（R304W; 605921.0008）。通过外显子组测序在前 2 个家族中发现了该突变。患者血小板显示出钙含量增加，并且缺乏钙库操纵钙进入（SOCE）的诱导，表明该突变导致 ORAI1 钙通道的组成性激活，从而抑制进一步激活。

Nesin 等人同时且孤立地（2014） 在 2 名无关的 Stormorken 综合征患者中发现了 STIM1 基因杂合 R304W 突变。患者细胞表现出 CRAC 钙通道的组成性激活以及快速钙依赖性失活的抑制，这与功能的获得一致。内辛等人（2014） 假设，长期无序且持续的钙进入会导致肌浆网中的环境不利于蛋白质折叠，从而引发管状聚集体的形成。

Markello 等人在来自 4 个不相关家庭的 7 名患有血小板减少症和肌病（称为约克血小板综合征（YPS））的患者中（2015） 在 STIM1 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变（I115F、605921.0009 和 R304W）。这些突变中的每一个之前都曾报道过，TAM1 患者中的 I115F 和 STRMK 患者中的 R304W。马尔凯洛等人（2015） 没有对这些变体进行功能研究，但他们指出 R304W 突变已被证明会导致功能获得。

▼ 动物模型

格罗斯等人（2007） 鉴定了一种突变小鼠系（Sax），其特征是显性遗传血小板计数减少、平均血小板体积增加和出血倾向。绘图和基因测序研究确定致病突变为 Stim1 基因 EF-hand 基序中的 D84G 替换。该突变的纯合性是胚胎致死的。杂合小鼠的血小板显示基础细胞内钙水平升高，导致预激活状态、对激动剂的选择性无反应以及血小板消耗增加。研究结果与 SOC 通道的组成性激活一致。

布劳恩等人（2009） 表明缺乏 Stim1 的小鼠巨噬细胞不能激活 Fcgr（例如 146760）诱导的 Ca（2+） 进入和吞噬作用。因此，缺乏 Stim1 的小鼠能够抵抗实验性免疫性血小板减少症和过敏反应、自身免疫性溶血性贫血和急性肺炎。布劳恩等人（2009） 得出结论，STIM1 是 FCGR 激活的重要组成部分，并提出抑制 STIM1 信号传导可能具有治疗潜力。

于洛等人（2011） 发现 Stim1 对于药物诱导的钙库操作的新生大鼠心肌细胞钙进入至关重要，但对成年大鼠心肌细胞则不然。然而，在腹主动脉结扎后出现代偿性心脏肥大的大鼠中获得的成年心肌细胞中，SOCE 对 Stim1 的依赖性增加。 Stim1表达的操纵表明，它对于体外心肌细胞肥大和体内成人心脏肥大是充分且必要的。 Stim1 的沉默可以保护大鼠免受压力超负荷引起的心脏肥大。于洛等人（2011） 得出结论，STIM1 控制肌膜电流并促进心脏肥大。

亨克等人（2012） 发现 Stim1 敲除的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF） 和 Orai1 敲除的 MEF 比野生型细胞更容易受到氧化应激的影响，而氧化应激可以通过 Stim1 和 Orai1 的过表达来缓解。 Stim1 缺陷型 MEF 的线粒体呈管状，Ca（2+） 浓度高，代谢活性更高，导致组成型氧化应激，并由 Eif2a（609234） 磷酸化增加引发 Nrf2（NFE2L2; 600492） 核易位增加和珀克（EIF2AK3；604032）。这些变化反过来导致 Stim1 缺陷的 MEF 中抗氧化基因的转录增加和基础谷胱甘肽水平升高。然而，高谷胱甘肽在进一步的应激下会更快地消耗，导致细胞凋亡诱导因子（AIFM1；300169）的易位和细胞死亡。亨克等人（2012） 得出结论，SOCE 和 Stim1 参与线粒体形状和生物能量的调节，并且它们在氧化应激中发挥作用。

张等人（2014） 发现 Stim1 缺陷的小鼠中性粒细胞在响应激活 G 蛋白的可溶性配体以及激活酪氨酸激酶信号传导的 Fcgr 或整联蛋白（例如 ITGB2, 600065）连接时表现出 SOCE 损失。 Stim1缺陷导致吞噬作用和脱颗粒反应出现适度缺陷，但对中性粒细胞粘附或迁移没有影响。它还深刻地阻止吞噬细胞氧化酶产生超氧化物（参见 300481）。钙的主要细胞内靶标是蛋白激酶 C 同工型 Pkca（PRKCA; 176960） 和 Pkcb（PRKCB1; 176970），它们磷酸化氧化酶的亚基，导致超氧化物的产生。 Stim1缺陷小鼠对细菌感染具有明显的易感性，但在肝缺血/再灌注损伤中免受组织损伤。张等人（2014） 得出的结论是，STIM1 和 SOCE 以及蛋白激酶 C 对于炎症性疾病期间中性粒细胞激活中的钙信号传导至关重要。

席尔瓦-罗哈斯等人（2019） 生成了携带 TAM1 或 STRMK 患者中发现的 Stim1 R304W（605921.0008） 功能获得突变的敲入小鼠。未获得纯合 Stim1 R304W 突变小鼠，杂合 Stim1 R304W/+ 小鼠出生率下降，表明胚胎和/或围产期致死率。只有一半的 Stim1 R304W/+ 小鼠寿命超过 9 个月。尽管 Stim1 R304W/+ 脾脏增大，但由于骨骼异常以及心脏、大脑和肝脏等器官更小、更轻，Stim1 R304W/+ 小鼠比野生型小鼠更小、更轻。 Stim1 R304W/+ 小鼠表现出向上凝视麻痹、血小板减少、皮肤异常和免疫细胞计数异常。 Stim1 R304W/+ 小鼠的肌肉产生较少的收缩力，表现出延迟的肌肉松弛，并表现出营养不良的特征，但它缺乏管状聚集体，这是 TAM/STRMK 患者骨骼肌的组织病理学标志。与营养不良特征一致，Stim1 R304W/+ 小鼠表现出血液低钙血症和骨骼肌细胞外 Ca（2+） 内流增加，导致部分肌纤维变性，涉及血清肌酸激酶（CKM; 123310） 水平升高和肌肉分化因子上调。

▼ 等位基因变异体（12 个精选示例）：

.0001 免疫缺陷10
STIM1，1-BP INS，380A

Picard 等人在来自近亲家庭的 2 名患有原发性免疫缺陷（IMD10; 612783） 的同胞中，其特征是 T 细胞功能缺陷（2009） 在 STIM1 基因的外显子 3 中发现了纯合 1-bp 插入（380_381insA），导致移码和提前终止（E136X）。该家族的第三个兄弟姐妹也有类似的表型，但没有 DNA 样本可供测试。患者成纤维细胞中 STIM1 mRNA 和蛋白显着降低。淋巴细胞计数略有减少或正常，但 T 细胞对刺激的增殖反应严重受损。两名患者的免疫球蛋白水平均正常，但尽管进行了免疫接种，但 T 细胞对抗原的回忆反应却受损。进一步的研究表明，细胞钙库操作的钙进入存在缺陷，而钙进入是淋巴细胞激活所必需的。野生型 STIM1 的转染纠正了体外缺陷。其他临床特征包括自身免疫性溶血性贫血、肌张力低下和牙釉质牙列缺陷。该表型与另一个因 ORAI1 基因（610277） 突变而导致免疫缺陷的家族（612782） 中观察到的表型相似。

.0002 免疫缺陷10
STIM1、IVS7AS、G-A、-1

Byun 等人使用全外显子组测序（2010） 在一名近亲父母的 HIV 血清阴性土耳其儿童的 STIM1 基因中的外显子 8（1538-1G-A） -1 位置发现了一个纯合剪接位点突变，该儿童在 2 岁时死于与以下疾病相关的播散性卡波西肉瘤： STIM1 完全缺乏（IMD10；612783）。对患者的 EBV 转化 B 细胞系进行 RT-PCR 分析，结果显示 STIM1 mRNA 表达显着降低，Western blot 分析未检测到 STIM1 蛋白。患者的 EBV-B 细胞中 Ca（2+） 内流完全消失，野生型 STIM1 的表达挽救了这一缺陷。

.0003 免疫缺陷10
STIM1，ARG429CYS

福克斯等人（2012） 报告了一名近亲父母所生的 6 岁巴基斯坦女孩患有免疫缺陷 10（IMD10; 612783）。由于感染疱疹病毒和其他病原体，她出现了慢性和复发性肺炎、腹泻和病毒血症。患者的妹妹也有类似病史，于21个月大时死亡。年长女孩的第一次脐带血移植失败了。两姐妹在 STIM1 基因外显子 10 的核苷酸 1285 处发生 C 到 T 转变都是纯合的，导致 arg429 到 cys（R429C） 取代。

.0004 肌病，管状聚集体，1
STIM1、ASP84GLY

Bohm 等人在患有常染色体显性管状聚集性肌病 1（TAM1; 160565） 的 3 名家庭成员中（2013） 鉴定了 STIM1 基因中的杂合 251A-G 转换，导致管腔内 EF1 手结构域中高度保守的残基处发生 asp84 至甘氨酸（D84G） 取代。通过全外显子组测序鉴定出的突变与疾病分离，并且在几个大型对照数据库中没有发现。患者成肌细胞中 STIM1 的水平没有降低。体外功能表达测定表明，无论钙水平如何，转染该突变的成肌细胞均显着增加 STIM1 的聚集，表明肌浆网中的钙感应受损。对 D84G 突变细胞的研究表明，与野生型细胞相比，基础钙水平更高，钙消耗增加，钙流入量增加。这些发现表明钙库操纵的钙进入的组成性激活和功能获得，很可能是由于 STIM1 的钙依赖性失活被破坏所致。研究结果表明，钙稳态的改变会导致这种疾病的肌肉功能障碍和损伤。

.0005 肌病，管状聚集体，1
STIM1、HIS109ASN

在患有常染色体显性管状聚集性肌病-1（TAM1；160565）的家庭受影响成员中，Bohm 等人（2013） 鉴定了 STIM1 基因中的杂合 325C-A 颠换，导致管腔内 EF2 手结构域中高度保守的残基处发生 his109 到 asn（H109N） 取代。在几个大型对照数据库中未发现该突变。体外功能表达测定表明，无论钙水平如何，转染该突变的成肌细胞均显着增加 STIM1 的聚集，表明肌浆网中的钙感应受损。

Bohm 等人对一名患有 TAM1 的 35 岁男性进行了研究，该男性自幼就有运动后疲劳、小腿肥大和血清肌酸激酶升高的症状（2014） 在 STIM1 基因中发现了杂合 H109N 突变。患者没有肌无力、行走困难或肌痛，但有偶发性复视，肌肉活检发现管状聚集物。

.0006 肌病，管状聚集体，1
STIM1、HIS109ARG

在患有常染色体显性管状聚集性肌病-1（TAM1；160565）的家庭受影响成员中，Bohm 等人（2013） 鉴定了 STIM1 基因中的杂合 326A-G 转换，导致管腔内 EF2 手结构域中高度保守的残基处发生 his109 到 arg（H109R） 的取代。在几个大型对照数据库中未发现该突变。体外功能表达测定表明，无论钙水平如何，转染该突变的成肌细胞均显着增加 STIM1 的聚集，表明肌浆网中的钙感应受损。

赫德伯格等人（2014） 在 2 名不相关的白人女性中发现了 TAM1 杂合 H109R 突变。通过外显子组测序发现了其中一种突变。

.0007 肌病，管状聚集体，1
STIM1、HIS72GLN

在患有常染色体显性管状聚集性肌病-1（TAM1；160565）的家庭受影响成员中，Bohm 等人（2013） 鉴定了 STIM1 基因中的杂合 216C-G 颠换，导致管腔内 EF1 手结构域中高度保守的残基处发生 his72 至 gln（H72Q） 取代。在几个大型对照数据库中未发现该突变。体外功能表达测定表明，无论钙水平如何，转染该突变的成肌细胞均显着增加 STIM1 的聚集，表明肌浆网中的钙感应受损。

.0008 风暴综合症
STIM1，ARG304TRP（rs483352867）

来自 4 个无关家族的 6 名患有 Stormorken 综合征（STRMK；185070）的患者，包括 Stormorken 等人报道的原始家族（1985），米西奥等人（2014） 在 STIM1 基因的外显子 7 中发现了一个杂合的 c.910C-T 转变，导致在卷曲螺旋 1（CC1） 结构域中高度保守的残基处发生 arg304 到 trp（R304W） 的取代，这当 ER 钙充足时，其功能是维持 STIM1 处于静息状态。该突变是通过外显子组测序在前 2 个家族中发现的，并通过桑格测序证实，该突变不存在于 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 257 个对照中。该突变在所有 4 个家族中均与该疾病分离。 R304W 取代预计会损害 STIM1 的失活结构域，导致 ORAI1（610277） 介导的钙流入增加。患者血小板显示出钙含量增加，并且缺乏钙库操纵钙进入（SOCE）的诱导，表明该突变导致 ORAI1 钙通道的组成性激活，从而抑制进一步激活。研究结果与功能获得一致。未受刺激的患者血小板显示出活化增加的迹象，并处于促凝血状态（“预活化”），但与对照组相比，它们未能对刺激做出反应。

Nesin 等人同时且孤立地（2014） 在 2 名无关的 Stormorken 综合征患者中发现了 STIM1 基因杂合 R304W 突变。与对照组相比，来自 1 名患者的淋巴细胞和成纤维细胞在储存耗尽后显示出更大的钙流入。患者细胞表现出 CRAC 钙通道的组成性激活以及快速钙依赖性失活的抑制，这与功能的获得一致。对转染 R304W 突变的 HEK293 细胞进行的电生理学研究表明，它引起稳定的、最大程度激活的基础 CRAC 电流。该突变的影响比影响 EF 手的 STIM1 突变所观察到的影响更严重（参见例如 605921.0004）。 R304W 突变蛋白在静息细胞的预先形成的斑点中积累，与野生型蛋白相反，野生型蛋白在 ER 中表现出一致的表达。斑马鱼胚胎中突变的表达导致严重出血和血小板数量减少。

莫林等人（2014） 在患有 Stormorken 综合征的法国父子和德国母女的 STIM1 基因中发现了杂合 R304W 突变（c.910C-T, NM_001277961.1）。法国家族的突变是在父亲被发现患有管状聚集性肌病后，通过STIM1基因测序发现的；德国家族的突变是通过全外显子组测序发现的。在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 dbSNP 数据库或 100 个对照中未发现该变异。与对照组相比，转染该突变的患者成纤维细胞和 HEK293 细胞显示静息胞质钙水平增加，钙库操纵的钙进入适度增加，这与功能获得效应一致。分子模型预测该突变引起结构缺陷，可能影响构象并破坏抑制状态。

.0009 肌病，管状聚集体，1
风暴综合症，包括
STIM1、ILE115PHE

管状聚集性肌病 1

Hedberg 等人在一名患有管状聚集性肌病 1（TAM1; 160565） 的白人女孩中（2014） 在 STIM1 基因中发现了一个从头杂合的 c.343A-T 颠换，导致 EF 手结构域中的 ile115 到 phe（I115F） 取代。在外显子组变异服务器数据库或 200 条对照染色体中未发现该突变。没有对该变体进行功能研究。

风暴综合症

Markello 等人在患有 Stormorken 综合征（STRMK; 185070） 的 3 名受影响家庭成员中（2015） 在 STIM1 基因中发现了杂合 I115F 突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 Markello 等人在一名无关的 STRMK 患者中进行了研究（2015）还发现了I115F突变，该突变是从头发生的；该患者没有家族史。尚未对该变体进行功能研究，但 Markello 等人（2015） 指出，突变发生在 EF2-hand 结构域中高度保守的残基处，这可能会改变钙结合和反应，从而获得功能。 White（2003, 2003） 以及 White 和 Ahlstrand（2003, 2003） 之前曾详细报道过其中一个家庭（A 家庭）。

.0010 肌病，管状聚集体，1
STIM1、ASN80THR

Bohm 等人在 2 名不相关的患有管状聚集性肌病 1（TAM1; 160565） 的患者中（2014） 鉴定了 STIM1 基因中的杂合 c.239A-C 颠换，导致钙结合 EF-hand 结构域中高度保守的残基发生 asn80 至 thr（N80T） 取代。该突变不存在于 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 416 个内部对照外显子组中。成肌细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致 STIM1 的组成型聚集，与腔内钙水平无关。两名患者均出现肌痛、疲劳和血清肌酸激酶升高，随后出现近端肌无力。

.0011 免疫缺陷10
STIM1，ARG426CYS

Wang 等人发现，一名 6 岁女孩的父母是土耳其近亲，患有免疫缺陷 10（IMD10；612783），主要表现为釉质形成不全（2014） 在 STIM1 基因的外显子 10 中鉴定出纯合 c.1276C-T 转换（c.1276C-T, NM_001277961.1），导致 arg426 到 cys（R426C） 取代在高度保守的残基处ORAI1 激活域。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。尽管尚未对该变体进行功能研究，但 Wang 等人（2014） 指出，之前的一项研究（Muik 等人，2011） 已证明同一密码子（R426L） 的重组突变可阻止 STIM1 与 ORAI1（610277） 相互作用。王等人（2014） 得出的结论是，隐性功能丧失的 STIM1 突变，例如 R426C，导致无法诱导钙内流以应对 ER 钙储备耗尽，从而导致细胞内钙水平低于正常水平并损害牙釉质成熟。

.0012 免疫缺陷10
STIM1、LEU74PRO

Parry 等人在 2 名来自巴基斯坦近亲家庭的患有免疫缺陷 10（IMD10；612783）的患者中（2016） 在 STIM1 基因中鉴定出纯合 c.221T-C 转换（c.221T-C, NM_003156），导致 EF-hand 结构域中第一个钙-结合残基。该突变是通过自合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。该突变根据 dbSNP（版本 129）数据库进行筛选，在 ExAC 数据库或 192 个种族匹配的对照中未发现该突变。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变导致钙动力学改变，这与功能丧失和组成性激活不同。这些患者没有肌病的临床或血清学证据，并且 2 名杂合子家庭成员没有报告肌肉问题，但他们没有接受正式检查。