转导蛋白-β-样 1 受体 1； TBL1XR1

TBL1X 受体 1
TBL1相关蛋白1； TBLR1
IRA1，小鼠，同源物； IRA1
C21

HGNC 批准的基因符号：TBL1XR1

细胞遗传学位置：3q26.32 基因组坐标（GRCh38）：3:177,019,344-177,201,800（来自 NCBI）

▼ 说明

TBL1XR1 基因编码一种定位于细胞核并在大多数组织中表达的蛋白质。它与组蛋白 H2B（参见 609904）和 H4（参见 602822）相互作用，并在核受体介导的转录中发挥作用（Tabet 等人总结，2014）。

▼ 克隆与表达

通过差异展示优先在CD34（142230）阳性/CD38（107270）阴性造血祖细胞中表达的转录本，然后筛选胎盘和红白血病细胞cDNA文库和RACE，Zhang等人（2000）克隆了 TBLR1，他们将其命名为 C21。 TBLR1 的 3 素数 UTR 长度超过 2 kb。推导的 515 个氨基酸的 TBLR1 蛋白包含 4 个 WD40 重复序列，与 TBL1（300196）具有显着的同一性。 Northern 印迹分析在多种组织（包括白血病细胞）中检测到 4.3 和 7.8 kb 的转录本。 RNA斑点印迹分析检测到广泛的表达。

通过亲和纯化核辅阻遏蛋白（NCOR; 600849）和组蛋白脱乙酰酶 3（HDAC3; 605166）复合物，然后通过质谱和 SDS-PAGE 鉴定蛋白质亚基，Zhang 等人（2002）鉴定了 TBLR1。他们通过EST数据库分析和HeLa细胞cDNA文库的5-prime RACE获得了编码TBLR1的cDNA。肽质量指纹表明 TBLR1 在 NCOR 和 HDAC3 复合物中的代表性相同。 TBLR1蛋白含有514个氨基酸。

▼ 基因功能

尹等人（2003）从 HeLa 细胞核提取物中纯化了包含 10 至 12 个蛋白质的 NCOR 复合物，并表征了 TBL1 和 TBLR1 与 NCOR 的相互作用。 TBL1和TBLR1通过2次孤立的相互作用与NCOR相互作用。它们的 N 端区域与 NCOR 的 RD1 区域相互作用，它们的 C 端 WD40 重复序列与 NCOR 的 RD4 区域相互作用。在体外，TBL1 和 TBLR1 还结合组蛋白 H2B（参见 609904）和 H4（参见 602822），并且 TBL1 和 TBLR1 的转录抑制与其与组蛋白的相互作用相关。 Yoon 等人使用小干扰 RNA（2003）证明 HDAC3 对于未配体甲状腺激素受体的抑制至关重要。 TBL1和TBLR1也是必需的，但它们在功能上是多余的。

佩里西等人（2004）报道，配体核受体介导的转录激活需要 2 个高度相关的包含 F 框/WD40 的因子 TBL1 和 TBLR1 的作用。 TBL1 和 TBLR1 作为特异性转换因子，用于招募泛素缀合（参见 602961）/19S 蛋白酶体（参见 154365）复合物，其中 TBLR1 选择性地介导核受体辅阻遏物、NCOR 和 SMRT 所需的交换（600848），用于配体结合时的共激活剂。小鼠胚胎干细胞中的 Tbl1 基因缺失严重损害了 PPARG（601487）诱导的脂肪形成分化，表明 TBL1 功能在生物学上对于特定核受体介导的基因激活事件是不可或缺的。 TBLR1 和 TBL1 在辅因子交换中的作用似乎也对 JUN（165160）和 NFKB（参见 164011）起作用，表明它可能是其他信号依赖性转录因子的类似机制的原型。

佩里西等人（2008）发现大量受调节的转录因子需要 TBL1 和 TBLR1 同时分别克服 CTBP1（602618）/CTBP2（602619）和 NCOR/SMRT 辅阻遏物复合物的抑制功能。 TBL1 是介导 CTBP 泛素化和降解所必需的。尽管 TBL1 和 TBLR1 具有高度的氨基酸同一性，但它们活性的特异性受到非同源位点磷酸化的调节。这种磷酸化是由受体配体诱导的，发生在与受调节启动子预结合的 TBL1 和 TBLR1 上。

▼ 测绘

塔贝特等人（2014）通过序列分析将TBL1XR1基因定位到染色体3q26.32。

▼ 细胞遗传学

塔贝特等人（2014）报道了一名患有非特异性轻度至中度智力障碍的 6 岁女孩，该女孩与涉及 TBL1XR1 基因的染色体 3q26.31-q26.32 上的从头杂合 1.6-Mb 缺失有关，预计会导致单倍体不足。脑部核磁共振和脑电图检查正常，她没有自闭症特征。

庞斯等人（2015）报道了一名 8 岁女孩和她的母亲在染色体 3q26.32 上有相同的 708 kb 间质缺失，仅包含 TBL1XR1 基因；删除发生在母亲身上。两人都有轻度至中度智力障碍、言语迟缓和畸形面部特征，包括一字状、轻度眼距过低、鼻梁凹陷、鼻孔短、鼻孔前倾、人中长、下巴尖、耳朵位置低和牙齿拥挤。还注意到了弯指和凉鞋间隙。不存在自闭症特征。

▼ 分子遗传学

常染色体显性遗传性智力发育障碍 41

Saitsu 等人对一名患有常染色体显性智力发育障碍 41（MRD41；616944）和自闭症特征的 5 岁日本女孩进行了研究（2014）鉴定了 TBL1XR1 基因中的从头杂合错义突变（G70D; 608628.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的。没有对该变体进行功能研究。

O'Roak 等人在一名患有 MRD41 和自闭症特征的女孩中（2012）鉴定了 TBL1XR1 基因中的从头杂合错义突变（L282P; 608628.0002）。该患者的非语言智商为 47。未对该变异进行功能研究。该患者来自 209 名患有散发性自闭症谱系障碍的亲子三人组，他们接受了全外显子组测序。 O'Roak 等人也报道了同一患者（2012）。

O'Roak 等人在一名患有 MRD41 和自闭症特征的男孩中（2012）鉴定了 TBL1XR1 基因中的从头杂合截断突变（608628.0003）。没有对该变体进行功能研究。该患者来自 2,446 名自闭症谱系障碍先证者，他们接受了 44 个候选基因的测序。

皮尔庞特综合症

在 6 名无关的 Pierpont 综合征患者（PRPTS；602342）中，包括 Pierpont 等人最初报道的 2 名无关患者（1998），海宁等人（2016）在 TBL1XR1 基因（Y446C; 608628.0005）中发现了相同的从头杂合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。突变蛋白正确组装成其复合物，但尚未进行进一步的功能研究。

Kahlert 等人在一名患有皮尔庞特综合征的男孩中（2017）鉴定出 TBL1XR1 基因中相同错义突变（Y466C）的杂合性，该突变由 Heinen 等人鉴定（2016）。

Lemattre 等人通过对 2 名无关的 Pierpont 综合征患者进行全外显子组测序（2018）在 TBL1XR1 基因中发现了新的从头杂合错义突变。一种突变（Y446H；608628.0006）与先前在皮尔庞特综合征患者中发现的复发突变（Y466C）发生在相同的氨基酸处；另一个突变（C325Y；608628.0007）发生在蛋白质的同一区域，即 WD40 环的内表面。

Tesarova 等人通过对一名患有皮尔庞特综合征的男孩进行全外显子组测序（2022）发现了 TBL1XR1 基因中反复出现的 Y446C 突变。桑格测序证实了这种从头发生的突变。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，常染色体显性遗传 41
TBL1XR1、GLY70ASP

Saitsu 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 41（MRD41；616944）的 5 岁日本女孩中（2014）在 TBL1XR1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.209G-A 转变（c.209G-A, NM_024665.4），导致 F- 中的保守残基处发生 gly70 至 asp（G70D）取代。框状域。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在外显子组测序项目数据库（ESP6500）或 575 个内部对照外显子组中未发现。没有对该变体进行功能研究。患者在 5 个月大时出现婴儿痉挛症；随后脑电图显示心律失常，脑部 MRI 未显示大脑结构异常；这些特征与韦斯特综合征的临床诊断一致。她在 7 个月大时还没有眼睛注视或追视，并且有轻微的畸形特征。 8 个月大时，她的手部动作就已经形成了； 5岁时，她可以在搀扶下行走，发育商数为13，并表现出自闭症特征。

.0002 智力发育障碍，常染色体显性遗传 41
TBL1XR1、LEU282PRO

O'Roak 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 41（MRD41; 616944）和自闭症特征的女孩中（2012）在 TBL1XR1 基因中发现了一个从头杂合突变，导致 leu282 到 pro（L282P）的取代。该患者的非语言智商为 47。未对该变异进行功能研究。该患者来自 209 名患有散发性自闭症谱系障碍的亲子三人组，他们接受了全外显子组测序。 O'Roak 等人也报道了同一患者（2012）。

.0003 智力发育障碍，常染色体显性遗传 41
TBL1XR1，ILE397SERFSTER19

O'Roak 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 41（MRD41; 616944）和自闭症特征的男孩中（2012）在 TBL1XR1 基因中发现了一个从头杂合突变，导致移码和提前终止（Ile397SergsTer19）。该患者的非语言智商为 41。未对该变异进行功能研究。该患者来自 2,446 名自闭症谱系障碍先证者，他们接受了 44 个候选基因的测序。

.0004 智力发育障碍，常染色体显性遗传 41
TBL1XR1、TYR245CYS

Armor 等人在患有常染色体显性智力发育障碍 41（MRD41；616944）的患者中（2016）鉴定了 TBL1XR1 基因中的从头杂合 c.734A-G 转换，导致高度保守残基处的 tyr245 至 cys（Y245C）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该患者最初由 Armor 等人报道（2009）患有痉挛性截瘫、短指畸形和畸形面部特征，但 Armor 等人（2016）的结论是，这些额外的特征可能不是由 TBL1XR1 突变引起的。没有对该变体进行功能研究。

.0005 皮尔庞特综合症
TBL1XR1、TYR446CYS

6 名无关的 Pierpont 综合征患者（PRPTS; 602342），包括 Pierpont 等人最初报道的患者（1998），海宁等人（2016）鉴定了 TBL1XR1 基因中的从头杂合 c.1337A-G 转变，导致 WD40 结构域中的保守残基处发生 tyr446 至 cys（Y446C）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中未发现该突变。突变蛋白正确组装成其复合物，但尚未进行进一步的功能研究。

Kahlert 等人在一名患有皮尔庞特综合征的男孩中（2017）鉴定了 TBL1XR1 基因中 Y446C 突变的杂合性。该突变通过桑格测序得到证实。

Tesarova 等人通过对一名患有皮尔庞特综合征的男孩进行全外显子组测序（2022）鉴定了 TBL1XR1 基因中 Y446C 突变的杂合性。桑格测序证实了这种从头发生的突变。

.0006 皮尔庞特综合症
TBL1XR1、TYR446HIS

Lemattre 等人在一名患有 Pierpont 综合征（PRPTS; 602342）的 24 岁女孩中（2018）鉴定了 TBL1XR 基因中的从头杂合 c.1336T-C 转变（c.1336T-C, NM_024665.4），导致 WD40 中相同保守残基处的 tyr446 到 hiss（Y446H）取代在先前报道的几位皮尔庞特综合征患者中发现的结构域（Y446C; 608628.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 dbSNP、ESP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。

.0007 皮尔庞特综合症
TBL1XR1、CYS325TYR

Lemattre 等人对一名患有 Pierpont 综合征（PRPTS; 602342）的 14 岁男孩进行了研究（2018）在 TBL1XR 基因中鉴定出杂合 c.974G-A 转换（c.974G-A, NM_024665.4），导致 WD40 环内表面发生 cys325 到 tyr（C325Y）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 dbSNP、ESP、ExAC 和 gnomAD 数据库中未发现该突变。