嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症

核苷磷酸化酶缺乏症

有证据表明嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症是由染色体 14q11 上的 PNP 基因（164050）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症是一种罕见的常染色体隐性免疫缺陷病，主要特征是 T 细胞功能下降。一些患者还存在神经功能障碍（Aust 等人，1992 年综述）。

▼ 临床特征

哈格伯格等人（1970）描述了患有共济失调性截瘫和细胞免疫缺陷的兄妹。 15 个月大时，姐姐患有坏疽痘苗，经过药物治疗成功。她 4.5 岁时死于全身水痘。弟弟5岁时因脑脓肿去世。

吉布利特等人（1975）报道了一名患有严重缺陷的 T 细胞免疫和正常的 B 细胞免疫的儿童，这与红细胞核苷磷酸化酶的缺乏有关。父母是近亲结婚，并且各自的红细胞中酶的活性都低于正常活性的一半（Berglund 等，1975）。该途径中的下一个酶——腺苷脱氨酶（608958）的缺乏会导致严重的联合免疫缺陷（SCID; 102700）。

科恩等人（1976）报道了一名患有嘌呤核苷磷酸化酶缺乏和免疫缺陷的女孩，出现严重的低尿酸血症和低尿酸尿，但尿液中嘌呤（主要是肌苷和鸟苷）含量过高。患者红细胞（而非培养的成纤维细胞）含有浓度增加的磷酸核糖焦磷酸和肌苷。代谢异常类似于 Lesch-Nyhan 综合征患者的红细胞（300322）。免疫缺陷被认为与肌苷抑制腺苷脱氨酶有关。

弯腰等人（1977）研究了一名 15 个月大的女孩，她的 2 个姐妹死于免疫缺陷。红细胞和淋巴细胞缺乏 PNP。父母和一个正常的兄弟都处于中等水平。 T细胞和B细胞出生时均正常，但此后T细胞免疫力逐渐下降。患者血液中肌苷和鸟苷水平较高，并伴有低尿酸血症和低尿酸尿。她还患有痉挛性四肢轻瘫。

Osborne 等人在一位 T 细胞功能严重缺陷但 B 细胞功能正常的患者中（1977）没有发现可检测到的红细胞 PNP，也没有发现可检测到的免疫反应物质。父母是远房表兄弟姐妹，他们的酶活性还不到正常的一半。第二个家庭的两名患者有 0.5% 的残留酶活性和大约正常一半的免疫反应物质。这对没有血缘关系的父母在电泳上显示出不同的突变酶，这些突变酶也与第一家庭中的酶不同。研究结果表明，第二个家庭中受影响的孩子是基因复合体，而不是真正的纯合子。

PNP 缺乏导致的免疫缺陷通常伴有神经系统疾病。沃森等人（1981）报道了一名患有这种疾病的 2.5 岁男孩死于 B 免疫母细胞型恶性淋巴瘤，并患有痉挛性四肢瘫痪。

里克森等人（1987）描述了一名 3 岁男孩的病例，该男孩因行为障碍和痉挛性瘫痪而入院接受检查。发现严重淋巴细胞减少症；然而，免疫缺陷的临床症状直到4岁时才变得明显。

Stephenson 和 Tolmie（1990）指出，Graham-Pole 等人报道的家庭（1975）患有“家族性平衡失调性双瘫伴 T 淋巴细胞缺乏”。结果发现有PNP缺陷。该病症是根据受影响儿童储存的成纤维细胞以及父母双方 PNP 活性半正常的证据进行回顾性诊断的。 Stephenson 和 Tolmie（1990）在诊断出一名年轻女孩的 PNP 缺乏症后，被提示重新研究这个家族，该女孩患有平衡失调综合征，并伴有锥体体征，包括伸肌足底反应和过度反射，但不存在明显的痉挛，与该家族的神经系统情况非常相似格雷厄姆-波尔等人报道（1975）。这个孩子的细胞免疫有缺陷，三岁生日后不久就死于淋巴瘤。

达拉尔等人（2001）报道了一名 4.5 岁男孩，父亲是白人，母亲是日本人，患有免疫缺陷，伴有粗大运动发育轻度迟缓。尽管他在婴儿期没有严重感染，但在 8 个月大时经历了一次平静的水痘感染，并在 26 个月大时因长期细小病毒感染导致纯红细胞再生障碍性贫血而被转诊。体格检查显示轻度共济失调以及言语和运动发育迟缓。实验室研究显示免疫球蛋白正常，但 T 细胞数量减少，促有丝分裂反应减少。 PNP 酶活性基本上检测不到；父母和 2 个健康姐妹的 PNP 活性约为对照值的一半。

▼ 发病机制

米切尔等人（1978）发现脱氧腺苷和脱氧鸟苷对 T 细胞特别有毒，但对 B 细胞没有毒性。添加脱氧胞苷或双嘧达莫可防止脱氧核糖核苷毒性。

在 T 细胞中，PNP 活性的缺乏被认为会导致脱氧鸟苷三磷酸的积累，从而抑制核糖核苷酸还原酶（Mitchell 等，1978；Ullman 等，1979）。这种抑制作用会阻断 DNA 合成，从而阻止免疫反应所需的细胞增殖。

虽然早期研究表明 B 细胞功能在 PNP 缺乏时是正常的甚至增强，但后来的研究表明 B 细胞功能也可能被破坏（Markert, 1991）。 Aust 等人证明了一名患者的分子缺陷性质（1992）：她的 B 细胞计数正常，但免疫球蛋白水平显着降低。

▼ 分子遗传学

在核苷磷酸化酶缺乏症患者中，Williams 等人（1987）鉴定出 PNP 基因中的纯合突变（E89K; 164050.0001）。

奥斯特等人（1992）在核苷磷酸化酶缺乏症患者中鉴定出 PNP 基因（D128G, 164050.0003; R234P, 164050.0004）中 2 个突变的复合杂合性。

Dalal 等人在患有 PNP 缺乏症的患者中（2001）鉴定了 PNP 基因中 2 个突变的复合杂合性（164050.0009; 164050.0010）。

▼ 动物模型

通过雄性生殖细胞诱变，Snyder 等人（1997）恢复了Pnp基因的3个点突变。按照酶缺乏和表型的严重程度从高到低的顺序，这些依次为：met87 至 lys、ala228 至 thr、trp16 至 arg。对于 2 种较严重的突变体（分别为 35% 和 52%），每个胸腺的总细胞数在 2 至 3 个月内显着下降，对于最不严重的突变体，则在 8 个月内出现显着下降。脾淋巴细胞Thy-1（+）细胞减少50%，脾淋巴细胞对T细胞有丝分裂原和白细胞介素2的反应降低80%。 Pnp 缺陷小鼠的胸腺细胞分化表现出年龄依赖性进行性扰动，胸腺细胞数量减少，脾 T 细胞数量和反应减少。进行性 T 细胞缺陷与在人类疾病中观察到的相似。