HCLS1 相关蛋白 X1; HAX1

HGNC 批准的基因符号：HAX1

细胞遗传学位置：1q21.3 基因组坐标（GRCh38）：1:154,272,629-154,275,875（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

淋巴细胞上抗原受体的交联启动信号级联和受体偶联酪氨酸激酶的激活。 Suzuki 等人使用 B 淋巴瘤 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选，以造血和淋巴限制性细胞内蛋白 HS1（HCLS1；601306）作为诱饵，然后探测子宫颈 cDNA 文库（1997）获得了编码HAX1（HS1相关蛋白X1）的cDNA。推导的279个氨基酸的蛋白质包含PEST序列，表明HAX1可能被快速降解并以阶段特异性方式表达。 Northern 印迹分析揭示了 1.2 kb 转录物的普遍表达。突变分析表明，HAX1 的中心区域与 HS1 的 N 末端结合，该区域与 EMS1（164765）同源，EMS1 在除淋巴细胞外的所有组织中表达。蛋白质印迹分析表明 35 kD 蛋白质的表达。免疫共沉淀分析证实了 HS1 和 HAX1 的关联。共聚焦显微镜显示了 HAX1 和 HS1 的线粒体定位，以及较小程度的内质网和核膜定位。 HAX1 还被发现与 BCLXL/S（600039）共定位，表明 HAX1 在促进细胞存活中发挥作用。

格梅斯豪森等人（2008）指出，HAX1 的选择性剪接会产生全长同工型 A 和缩短的同工型 B，这是由外显子 2 中的框内剪接位点产生的，他们将其称为外显子 2A，并包含 C 端一半外显子 2，他们称之为外显子 2B。从同工型 B 截断的推导蛋白不会影响 HAX1 多肽序列或该蛋白的推定跨膜结构域。然而，推定的 BCL2（151430）和 NIP3（603293）同源域 BH1 和 BH2 部分受到此删除的影响。格梅斯豪森等人（2008）发现这两种转录物在外周血细胞和人脑组织中都有表达。与外周血细胞相比，具有外显子 2B 的较短转录物在大脑中的表达要强得多，这表明较短的亚型 B 对神经元功能很重要。石川等人（2008）还在人脑组织中鉴定了这两种转录本。

▼ 基因功能

加拉格尔等人（2000）观察到 PKD2（607074）和 HAX1 特异性相互作用，并证明了 HAX1 和 cortactin（164765）之间的关联。

拉迪卡等人（2004）提供的证据表明哺乳动物 Gna13（604406）与细胞内 Hax1 相关，并且 Hax1 促进 Gna13 介导的细胞迁移。 Gna13和Hax1在转染细胞中与Rac（见602048）和cortactin存在于复合物中，Hax1的共表达增强了Gna13介导的Rac活性，同时抑制Rho（见165380）活性，两者都能促进细胞运动。

曹等人（2008）证明 BCL2（151430）家族相关蛋白 HAX1 是抑制淋巴细胞和神经元凋亡所必需的。抑制需要 HAX1 与线粒体蛋白酶 PARL（607858）和 HTRA2（606441）相互作用。这些相互作用使得 HAX1 将 HTRA2 呈递给 PARL，从而促进 HTRA2 加工成位于线粒体膜间隙中的活性蛋白酶。在小鼠淋巴细胞中，加工过的 HtrA2 的存在阻止了线粒体外膜相关的活化 Bax（600040）的积累，这是启动细胞凋亡的事件。曹等人（2008）得出的结论是，他们的结果确定了一个先前未知的相互作用序列，涉及 Bcl2 家族相关蛋白和线粒体蛋白酶，当细胞因子受到限制时，线粒体蛋白酶能够抵抗细胞凋亡的诱导。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 HAX1 基因测绘到 1 号染色体（stSG38862）。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症或科斯特曼病（SCN3; 610738）构成一种与骨髓细胞凋亡增加相关的原发性免疫缺陷综合征。 Klein 等人使用定位克隆方法和候选基因评估（2007）在 3 个家系中鉴定出 HAX1 中反复出现的纯合种系突变。在对患有严重先天性中性粒细胞减少症的个体进行进一步的分子筛查后，他们鉴定了另外 19 个具有纯合 HAX1 突变的受影响个体，其中包括 Kostmann（1956）描述的原始谱系的 3 个 b 伸蛋白g。线粒体蛋白 HAX1 在信号转导和细胞骨架控制中发挥作用。克莱因等人（2007）表明HAX1对于维持线粒体内膜电位和防止骨髓细胞凋亡至关重要。他们的研究结果表明，HAX1 是骨髓稳态的主要调节因子，并强调了中性粒细胞发育中细胞凋亡的遗传控制的重要性。

克莱因等人（2007）对 ELA2 基因（130130）进行了测序，该基因先前与所有个体的周期性（Horwitz 等人，1999）和先天性（Dale 等人，2000）中性粒细胞减少症有关。没有发现受影响的个体同时存在 ELA2 和 HAX1 突变，这表明这些基因定义了 2 个相互排斥的患有严重先天性中性粒细胞减少症的个体。

Ishikawa 等人在 18 名患有严重先天性中性粒细胞减少症的日本患者中，有 5 名（28%）是这样的（2008）鉴定了 HAX1 基因中的纯合或复合杂合突变（605998.0005; 605998.0006）。所有人均出现发育迟缓，其中 3 人出现癫痫发作。在 11 名（61%）发现 ELA2 基因突变的患者（130130）中，没有观察到这些神经系统临床结果。

史密斯等人（2008）在 109 名具有 SCN 的先证者中，有 4 名（4%）发现了 HAX1 基因的纯合突变（参见例如 605998.0007；605998.0008）。

▼ 基因型/表型相关性

格梅斯豪森等人（2008）在 6 名患有常染色体隐性遗传严重先天性中性粒细胞减少症 3 的无关患者中鉴定出 HAX1 基因中的 5 种不同突变（参见例如 605998.0003-605998.0004）。 5 名患者是土耳其裔，1 名是伊朗人。 HAX1 突变仅影响具有外显子 2 的全长转录物（参见例如 605998.0002），导致中性粒细胞减少症，但没有神经系统症状。相反，影响亚型 A 和 B 的突变（参见例如 605998.0001 和 605998.0003）与额外的神经表型相关（p 小于 0.001）。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 中性粒细胞减少症，严重先天性，3，常染色体隐性遗传
HAX1、GLN190TER

Kostmann（1956）描述的原始家族的 3 名成员患有常染色体隐性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症（SCN3; 610738），每名成员都有不同但相关的同胞关系，Horwitz 等人对所有成员进行了研究（1999），克莱因等人（2007）证明了 HAX1 基因外显子 5 中的纯合种系突变：568C-T 转变，导致 gln190 到 stop 取代（Q190X）。 Klein 等人在 125 名健康的瑞典对照人群中（2007）确定 568C-T 突变的等位基因频率为 250 个染色体中有 1 个。原科斯特曼家族的3名患者中，有1人患有皮肤脓肿、肺炎、牙龈炎和败血症，12岁时去世。另外 2 名患者，一名 23 岁女性和一名 22 岁男性患者，在研究时还活着。 Carlsson 和 Fasth（2001）报告称，女性患者有轻度智力低下，男性患者有严重的注意力缺陷问题和伴有癫痫大发作的惊厥障碍。

.0002 中性粒细胞减少症，严重先天性，3，常染色体隐性遗传
HAX1，1-BP INS，130A

Klein 等人在患有科斯特曼病（SCN3; 610738）的 3 个无关库尔德家庭的受影响成员中（2007）检测到 HAX1 基因外显子 2 中 1 bp 插入（130insA）的纯合性，导致在 trp44（W44X）处引入过早终止密码子。健康的同胞和父母至少有 1 个具有野生型序列的等位基因。蛋白质印迹分析显示，受影响个体的细胞中不存在 HAX1。对另外 63 名个体的 HAX1 基因进行测序，发现其中 15 名具有与指标家族相同的插入。 W44X 突变只影响全长转录本（Germeshausen 等，2008）。

.0003 中性粒细胞减少症，严重先天性，3，常染色体隐性遗传
HAX1，1-BP INS，431G

Germeshausen 等人在一名患有常染色体隐性遗传严重先天性中性粒细胞减少症（SCN3; 610738）的土耳其患者中（2008）在 HAX1 基因的外显子 3 中发现了纯合 1-bp 插入（431insG），导致移码和过早终止。该患者在 7 岁时出现骨髓增生异常综合征，并表现出精神运动迟缓和癫痫发作。

.0004 中性粒细胞减少症，严重先天性，3，常染色体隐性遗传
HAX1，1-BP INS，175C

Germeshausen 等人在一名患有常染色体隐性遗传严重先天性中性粒细胞减少症（SCN3; 610738）的伊朗患者中（2008）在 HAX1 基因的外显子 2 中发现了纯合 1-bp 插入（175insC），导致移码和提前终止（Gln59Ter）。 Q59X 突变只影响全长转录本。患者没有任何神经系统症状。

.0005 中性粒细胞减少症，严重先天性，3，常染色体隐性遗传
HAX1、ARG86TER

Ishikawa 等人在 3 名不相关的日本常染色体隐性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症（SCN3; 610738）患者中进行了研究（2008）鉴定了 HAX1 基因中的纯合 256C-T 转换，导致 arg86 到 ter（R86X）取代。另外两名日本患者是同胞，是 R86X 复合杂合子和 59 bp 缺失，导致移码和提前终止（605998.0006）。除中性粒细胞减少症外，所有患者均出现发育迟缓，3名纯合子患者还出现癫痫。所有患者的两种 HAX1 亚型均受到影响。

.0006 中性粒细胞减少症，严重先天性，3，常染色体隐性遗传
HAX1、59-BP DEL、NT376

Ishikawa 等人讨论了在常染色体隐性遗传严重先天性中性粒细胞减少症（SCN3; 610738）患者的复合杂合状态下发现的 HAX1 基因（376delNT）中的 59 bp 缺失（2008），参见 605998.0005。

.0007 中性粒细胞减少症，严重先天性，3，常染色体隐性遗传
HAX1，1-BP INS，121G

Smith 等人在患有常染色体隐性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症（SCN3; 610738）的 2 名德系犹太血统姐妹中（2008）在 HAX1 基因的外显子 2 中发现了纯合 1-bp 插入（121-125insG），导致移码和过早终止。一名同胞患有 2 次可能危及生命的感染，另一名同胞患有多种低度慢性感染。在 80 名对照个体中未发现该突变。两名患者都没有神经系统症状。对患者淋巴细胞的体外研究显示，与对照组相比，非存活细胞数量增加，表明细胞凋亡增强。

.0008 中性粒细胞减少症，严重先天性，3，常染色体隐性遗传
HAX1，1-BP DEL，91G

在 2 名无关的白人患者中，患有常染色体隐性遗传严重先天性中性粒细胞减少症（SCN3; 610738），Smith 等人（2008）在 HAX1 基因的外显子 2 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（91delG），导致移码和过早终止。第一位患者是一名 19 岁的女孩，她患有严重的表型，在童年时期需要使用 G-CSF 多年。第二名患者是一名 16 岁男孩，表型较轻，每年仅感染 1 至 2 次。两名患者都没有神经系统症状。在 131 名健康对照者中未检测到该突变。