WW 含蛋白结构域 2； WWP2

含 WW 结构域的 E3 泛素蛋白连接酶 2

HGNC 批准的基因符号：WWP2

细胞遗传学位置：16q22.1 基因组坐标（GRCh38）：16:69,762,332-69,941,739（来自 NCBI）

▼ 说明

WWP2 是一种 E3 泛素连接酶，可促进 PTEN（601728） 降解（Li et al., 2018）。

▼ 克隆与表达

WW 结构域是一个 35 至 40 个氨基酸的蛋白质-蛋白质相互作用基序，其特征在于 4 个保守的芳香族残基，其中 2 个是色氨酸。 Pirozzi 等人使用 COLT（配体靶标克隆）（1997） 使用推定的 WW 结构域肽配体序列筛选人骨髓和脑 cDNA 表达文库，并回收 3 种不同的蛋白质：WWP1（602307）、WWP2 和 WWP3（602625）。 WWP2 包含 4 个串联 WW 结构域、一个完整的 HECT（与 E6 相关蛋白羧基末端同源）结构域（与泛素蛋白连接酶活性相关）和一个 C2（钙依赖性磷脂结合）样结构域特征包括蛋白激酶 C 在内的蛋白质大家族（参见 176960）。基于 NEDD4（602278） 和 WWP2 之间结构的相似性，Pirozzi 等人（1997） 认为WWP2 属于NEDD4 样蛋白家族。

通过 Northern blot 分析，Wood 等人（1998） 在心脏、大脑、胎盘、肺、肝脏、肌肉、肾脏和胰腺中检测到 5-kb WWP2 转录本。

徐等人（2004）克隆小鼠 Wwp2。推导的 870 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 98.7 kD，与人 WWP2 具有 96% 的同一性。 Northern印迹分析检测到2个Wwp2转录本，在睾丸中表达最高，其次是脾、肾和肝。在脑、心脏和肺中检测到低表达，在骨骼肌中未检测到表达。免疫荧光显微镜将 Wwp2 定位于小鼠胚胎干细胞的细胞核和细胞质中。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Wood 等人（1998）将WWP2基因定位到染色体16q21。

▼ 基因功能

Pirozzi 等人使用体外测定（1997） 表明WWP1、WWP2 和WWP3 的各个WW 结构域可以选择性地结合特定的肽配体。

Wood 等人利用酵母 2-杂交和体外结合研究（1998） 证明WWP2（他们称之为AIP2）与atropin-1 结合（DRPLA；607462）。

Xu 等人使用亲和色谱法（2004） 表明小鼠 Wwp2 与 Oct4（POU5F1; 164177） 相互作用，Oct4 是一种调节胚胎干细胞命运的转录因子。突变分析表明，Wwp2的WW结构域是相互作用所必需的，并且Oct4的N端和C端区域都可以与Wwp2相互作用。 Wwp2 在体外和体内泛素化 Oct4，这种活性需要 Wwp2 HECT 结构域内的催化半胱氨酸。 Oct4 的泛素化抑制了其转录活性并指导其被​​蛋白酶体降解。 Wwp2 和 Oct4 的表达随着小鼠胚胎干细胞的分化而降低。

▼ 动物模型

李等人（2018） 发现 Wwp2 敲除小鼠具有存活能力，但与野生型小鼠相比，其体型、重量和器官大小有所减小，并且发育迟缓。 Wwp2 敲除小鼠的较小身体表型出现在发育早期，并持续到成年期。 Wwp2 敲除小鼠的表型与 Pten 转基因小鼠相似。研究发现 Wwp2 缺陷会升高体内 Pten 蛋白水平并拮抗 PI3K-Akt（164730） 信号传导。 Chip 的耗尽（STUB1; 607207） 是 Pten 的另一种 E3 泛素连接酶，导致胚胎致死，但不影响 Pten 蛋白水平，仅轻微促进 Akt 磷酸化，表明 Chip 不会泛素化 Pten 或控制其活性。对 Chip/Wwp2 双敲除小鼠的分析显示，Pten 水平升高，与 Wwp2 敲除小鼠相似，这表明 Chip 和 Wwp2 对 Pten 降解没有协同作用，并且 Wwp2（而不是 Chip）是促进 Pten 降解的泛素连接酶。 Pten在体内降解。