G 蛋白偶联受体激酶 5； GRK5

GPRK5

HGNC 批准的基因符号：GRK5

细胞遗传学位置：10q26.11 基因组坐标（GRCh38）：10:119,207,571-119,459,745（来自 NCBI）

▼ 说明

G 蛋白偶联受体（GPCR）激酶（GRK），例如 GRK5，是 GPCR 功能的重要调节因子，介导受体脱敏、内化和信号传导。几种非 GPCR 蛋白也可用作 GRK 底物，GRK 已被证明在受体和效应器调节中具有激酶孤立功能（Michal 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

通过使用基于已知受体激酶序列的引物对中性粒细胞 cDNA 进行 PCR，Haribabu 和 Snyderman（1993）鉴定了 GPRK5 和 GPRK6（GRK6; 600869）序列。

使用简并寡核苷酸引物从心脏cDNA文库中扩增GRK保守序列，然后筛选心脏cDNA文库，Kunapuli和Benovic（1993）克隆了GRK5。推导的 590 个氨基酸蛋白具有预测的中心蛋白激酶催化结构域和计算的分子量 67.7 kD。 GRK5 与 IT11（GRK4; 137026）具有 69% 的氨基酸同一性，并且与果蝇 Gprk2 和牛视紫红质激酶（GRK1; 180381）密切相关。 Northern印迹分析检测到大约3 kb的GRK5转录本，在人类心脏、胎盘和肺中表达最高，其次是骨骼肌、脑、肝脏和胰腺，在肾脏中表达很少。

通过对人类细胞系进行蛋白质印迹分析和免疫组织化学分析，Michal 等人（2012）表明 GRK5 与 γ-微管蛋白（参见 191135）、中心蛋白（参见 603187）和中心周蛋白（PCNT; 605925）在中心体共定位，并且优先与母中心粒相关。在同步化的 HeLa 细胞中，GRK5 主要在间期与中心体相关，并在有丝分裂期间分散。

▼ 基因结构

Kunapuli 和 Benovic（1993）确定 GPRK5 的 5-素数 UTR 相对富含 GC。

▼ 测绘

布尔里奇等人（1995）使用啮齿动物-人类混合组将 GRK 家族的 2 个新识别成员：GPRK5 和 GPRK6（600869）分别定位到 10q24-qter 和 5q35。含有 10 号和 5 号染色体部分的杂交细胞用于区域化。

▼ 基因功能

Kunapuli 和 Benovic（1993）表明昆虫细胞中表达的 GRK5 以光依赖性方式磷酸化视紫红质（RHO; 180380）。

Fan 和 Malik（2003）指出，GPCR 的脱敏调节多形核白细胞（PMN）的数量，以及它们的运动性和在与病原体或靶细胞接触时停止的能力，并且这种脱敏是由 GRK 介导的。他们发现 MIP2（CXCL2; 139110）通过 PI3KG（PIK3CG; 601232）信号传导诱导 PMN 中 GRK2（109635）和 GRK5 的表达。然而，脂多糖（LPS）通过 MEK1（176872）/MEK2（601263）介导的 TLR4（603030）信号传导发挥作用，转录下调 GRK2 和 GRK5 的表达以响应 MIP2，从而减少趋化因子受体脱敏并显着增强 PMN 迁移。因此，LPS 激活的 TLR4 信号通过以 GRK2 和 GRK5 依赖的方式调节趋化因子受体的表达来调节 PMN 迁移。

通过解聚微管，Michal 等人（2012）表明GRK5与人类细胞系中心体的关联不依赖于微管。 HeLa 细胞中 GRK5 表达的敲低会导致 G2/M 期阻滞或延迟，这似乎是由于 p53（TP53; 191170）表达增加、AURKA（603072）抑制以及随后 PLK1（602098）激活延迟所致。

▼ 分子遗传学

利吉特等人（2008）发现了 GRK5 基因中的 leu41 到 gln（L41Q）多态性，该多态性与患有心力衰竭或心脏缺血的非裔美国人死亡率降低相关。对转染细胞和转基因小鼠的研究表明，GRK5-L41 比 GRK5-Q41 更有效地解偶联异丙肾上腺素刺激的反应，并能防止实验性儿茶酚胺诱导的心肌病，类似于药理学 β-阻断。在 375 名患有心力衰竭的非裔美国患者中进行前瞻性随访，GRK5-L41 可以防止死亡或心脏移植。利吉特等人（2008）得出结论，GRK-L41 增强 β-肾上腺素受体对过量儿茶酚胺信号传导的脱敏作用，提供了“遗传 β-阻断”。它可以提高患有心力衰竭的非裔美国人的生存率，这表明β受体阻滞剂临床试验在该人群中的结果相互矛盾。

▼ 动物模型

通过有针对性的删除，Gainetdinov 等人（1999）创造了 Grk5 缺失小鼠。与野生型同窝小鼠相比，纯合突变小鼠具有存活能力，并且没有表现出解剖或行为异常。然而，突变小鼠的核心体温比正常小鼠低约0.9摄氏度。由于中枢胆碱能系统参与体温调节，Gainetdinov 等人（1999）用非选择性毒蕈碱激动剂氧化震颤素攻击突变小鼠。突变小鼠表现出增强的经典胆碱能反应，例如体温过低、活动减退、震颤和流涎。氧化震颤素的抗伤害作用被增强和延长，并且 Grk5 缺失小鼠大脑中的毒蕈碱受体抵抗氧化震颤素诱导的脱敏。