富含亮氨酸重复激酶 2； LRRK2

DARDARIN

HGNC 批准的基因符号：LRRK2

细胞遗传学位置：12q12 基因组坐标（GRCh38）：12:40,224,997-40,369,285（来自 NCBI）

▼ 说明

LRRK2 基因编码具有 5 个假定功能域的蛋白质：N 端富含亮氨酸重复序列（LRR） 域、与 Ras 相关 GTPase 超家族具有序列同源性的 Roc（复合蛋白 Ras）域、COR（C Roc 末端）结构域、丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶（MAPKKK） 结构域和 C 端 WD40 重复结构域。该基因突变是遗传性帕金森病（PARK8; 607060） 的最常见原因之一（Gandhi 等人总结，2008）。

▼ 克隆与表达

派桑-鲁伊斯等人（2004） 在包含帕金森病 8（PARK8; 607060） 基因座的 2.6 Mb 区域内鉴定出假定的致病转录本（DKFZp434H2111）。预测的转录物编码推导的 2,482 个氨基酸的蛋白质，具有富含亮氨酸的重复序列、激酶结构域、RAS 结构域和 WD40 结构域。 Northern 印迹分析在所有测试组织（包括大脑）中检测到 9 kb mRNA 转录物。作者将这种蛋白质产品命名为 dardarin，源自巴斯克语单词 dardara，意思是震颤。

津普里奇等人（2004） 从人脑 cDNA 文库中克隆了 LRRK2，发现它编码一个由 2,527 个氨基酸组成的蛋白质，分子量约为 250 kD。 Northern 印迹分析在大多数大脑区域检测到低水平的主要 9-kb 转录物。在壳核、黑质和肺中获得了最高的转录水平。较小带的出现表明了替代拼接。

通过人脑 cDNA 的 5-prime RACE，West 等人（2005） 发现 LRRK2 转录物在预测的 Kozak 序列上游至少有 6 个转录起始位点。他们还鉴定了一种剪接变体，该剪接变体是利用内含子 50 内的一个隐秘剪接位点产生的，该变体编码一种在 C 端 WD40 结构域附近缺少 6 个氨基酸的蛋白质。在转染的人胚胎肾细胞中，LRRK2 大部分被排除在细胞核之外并定位于细胞质，但约 10% 的 LRRK2 与线粒体外膜相关。 LRRK2 的迁移表观分子量为 280 kD。

通过大鼠大脑的分级分析，Shani 等人（2019） 表明内源性 Lrrk2 存在于细胞质和细胞核中。免疫荧光和免疫细胞化学分析证实了LRRK2转染的HEK293细胞和转染的大鼠原代皮质神经元的核存在。核亚分级进一步揭示 LRRK2 存在于核细胞骨架部分中，其中含有核纤层蛋白 A/C（LMNA; 150330）。 LRRK2包含3个假定的核易位信号，但突变分析表明它们与LRRK2的核定位无关。

▼ 基因结构

津普里奇等人（2004） 确定 LRRK2 基因包含 51 个外显子，跨度 144 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Zimprich 等人（2004） 将 LRRK2 基因定位到染色体 12q12。

▼ 基因功能

West 等人通过测量 LRRK2 针对髓磷脂碱性蛋白（159430） 的活性作为测试底物（2005） 确定 LRRK2 具有混合谱系激酶活性。 LRRK2 还表现出自磷酸化活性。

史密斯等人（2005） 证明 LRRK2 主要存在于细胞质中并与 Parkin 相互作用（PARK2; 602544）。 LRRK2优先与parkin的C端R2 RING指结构域相互作用，并且parkin与LRRK2的COR结构域相互作用。 LRRK2 和 Parkin 的共表达增加了含有 LRRK2 的细胞质蛋白聚集体，并增强了这些聚集体的泛素化。突变体 LRRK2 的表达在体外诱导人 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞和小鼠皮质神经元中的细胞凋亡。

Galter 等人使用寡核苷酸探针（2006） 在尾状核和壳核的中等大小的棘神经元中检测到 LRRK2 表达。较大的、可能是胆碱能神经元和多巴胺神经元缺乏 LRRK2 信号。正常大脑和帕金森病患者的大脑之间没有观察到差异。对啮齿动物大脑的类似研究表明，纹状体中表达 Lrrk2，而中脑中不表达 Lrrk2。研究结果表明 LRRK2 在大脑多巴胺感受区域表达，这表明这些区域的 LRRK2 功能障碍可能会削弱多巴胺神经元的营养支持。

Biskup 等人使用免疫组织化学和蛋白质印迹分析（2006） 在大鼠大脑的多个区域检测到 Lrrk2。 Lrrk2 定位是神经元特异性的，在微粒体、富含突触小泡和突触体胞质部分以及线粒体外膜中检测到。 Lrrk2也在肾脏中被检测到。对人和大鼠大脑的进一步研究表明，LRRK2 存在于神经元核周、树突和轴突内的点状结构中。 LRRK2 免疫反应性与膜和囊泡细胞内结构相关，包括溶酶体、内体、转运囊泡和线粒体。比斯库普等人（2006） 得出结论，LRRK2 对脂质或脂质相关蛋白具有亲和力，可能在大脑膜细胞内结构的生物发生或调节中发挥作用。

在 HEK293 细胞中，Gloeckner 等人（2006）证明LRRK2与细胞质内的颗粒膜结构相关，例如线粒体、微粒体膜、内质网和高尔基体。然而，LRRK2 似乎并未整合到膜中。进一步的研究表明 LRRK2 二聚化，显示出激酶活性，并且能够自身磷酸化。

Gandhi 等人结合使用蛋白质下拉测定、质谱、蛋白质印迹和免疫荧光显微镜（2008） 发现 LRRK2 的 ROC 或 GTP 酶样结构域与形成微管的 α（参见 TUBA1A；602529）/β（参见 TUBB2B；612850）-微管蛋白异二聚体相互作用。该相互作用是鸟嘌呤核苷酸孤立的。发现内源性 LRRK2 蛋白与 α/β-微管蛋白共定位于大鼠原代海马神经元的细胞体和神经元突起中。这些发现将 LRRK2 与微管联系起来，微管是细胞的结构成分，与帕金森病等多种神经退行性疾病的发病机制密切相关。然而，位于 ROC 结构域内的致病性 R1441C LRRK2 突变（609007.0003） 保留了与 α/β-微管蛋白异二聚体的相互作用，表明这种相互作用的破坏并不是致病机制。

Gillardon（2009） 表明重组人 LRRK2 在高度保守的残基 thr107 处优先磷酸化牛脑 β-微管蛋白。微管蛋白在神经突生长过程中被磷酸化，磷酸化可以稳定微管细胞骨架。 Gillardon（2009） 发现 LRRK2 在野生型小鼠大脑和非神经元 HEK293 细胞中与微管蛋白-β 共免疫沉淀，并且在微管相关蛋白存在的情况下，脑微管蛋白与 LRRK2 的体外共孵育增加了微管稳定性。与野生型神经元相比，Lrrk2 缺陷型小鼠神经元培养物的神经突长度显着缩短。研究结果表明，微管蛋白-β 磷酸化对微管的稳定可能代表了 LRRK2 在神经元中的生理功能。 LRRK2 G2019S 突变（609007.0006） 使微管蛋白的磷酸化增强了 3 倍，这表明突变型 LRRK2 诱导的 PD 神经变性可能部分是由微管蛋白-β 磷酸化增加介导的，这可能会干扰神经突生长、轴突转移和突触形成。

桑乔等人（2009） 报道了 LRRK2 与磷蛋白杂乱家族 DVL1（601365）、DVL2（602151） 和 DVL3（601368） 的相互作用，这些磷蛋白是 Wnt（Wingless/Int; 164820） 信号通路的关键调节因子，对轴突引导、突触形成非常重要和神经元维护。 LRRK2 Roc-COR 结构域和 DVL1（601365） DEP 结构域对于 LRRK2-DVL1 相互作用是必要且充分的。 DVL1 的共表达增加了 LRRK2 稳态蛋白水平，这种效应依赖于 DEP 结构域。 LRRK2-DVL1-3相互作用被LRRK2 Y1699C突变（609007.0002）破坏，而残基arg1441（参见例如609007.0001）和arg1728处的致病性突变增强了LRRK2-DVL1相互作用。在哺乳动物细胞中，DVL1 与 LRRK2 共表达导致 LRRK2 重新分布到 HEK293 和 SH-SY5Y 细胞中典型的细胞质 DVL1 聚集体，并在分化的多巴胺能 SH-SY5Y 细胞的神经突和生长锥中共定位。由于已知 DVL1 DEP 结构域参与小 GTP 酶的调节，Sancho 等人（2009） 提出 DVL 可能影响 LRRK2 GTPase 活性，并且调节 LRRK2-DVL 相互作用的 Roc-COR 结构域突变间接影响激酶活性。

格尔克等人（2010） 发现 LRRK2 与 microRNA（miRNA） 通路相互作用来调节蛋白质合成。他们表明，果蝇 E2f1（189971） 和 Dp（TFDP1; 189902） 的 mRNA 先前与细胞周期和生存控制有关（Girling et al., 1993），但被 miRNA Let7（MIRLET7A1; 605386） 转录抑制） 和 miR184（613146） 分别。致病性人 LRRK2 拮抗 Let7 和 miR184，导致 E2f1 和 Dp 过量产生，这对于 LRRK2 发病机制至关重要。在果蝇中，Let7 的基因缺失、antagomir 介导的 Let7 和 miR184 作用的阻断、Dp 靶保护器的转基因表达或用对 Let7 无反应的 Dp 转基因替换内源性 Dp 均具有与致病性 LRRK2 相似的毒性作用。相反，增加 Let7 或 miR184 的水平会减弱 LRRK2 的致病作用。人 LRRK2 与 RNA 诱导沉默复合物（RISC） 的果蝇 Argonaute-1（EIF2C1 或 AGO1；606228）或人 Argonaute-2（EIF2C2 或 AGO2；606229）相关。在老年果蝇大脑中，Ago1 蛋白水平受到人 LRRK2 的负调节。此外，致病性 LRRK2 促进磷酸化 4EBP1（EIF4EPB1；602223）与人 AGO2 的关联。格尔克等人（2010） 得出结论，由 miRNA 通路损伤引起的 E2F1 和 DP 合成失调是 LRRK2 发病机制中的一个关键事件，这表明基于 miRNA 的新型治疗策略可能对帕金森病有用。

Alegre-Abarrategui 等人使用人类 LRRK2-Ypet 基因组报告系统、免疫荧光显微镜和免疫电子显微镜（2009） 发现 LRRK2 位于膜微区，例如小窝颈部、微绒毛/丝状伪足和多泡体（MVB） 的管腔内囊泡。在人脑和培养的人细胞中，LRRK2 存在于与 MVB 和自噬液泡（AV） 相对应的细胞质斑点中。基因组 DNA 构建体中常见 R1441C 突变（609007.0003） 的表达导致自噬平衡受损，这通过含有不完全降解物质的 MVB 和大型 AV 的积累以及 p62 水平的增加而明显看出（SQSTM1；601530）。 R1441C 突变诱导形成绞纱状异常 MVB。相反，LRRK2 siRNA 敲低会增加自噬活性，并防止饥饿条件下因自噬抑制而引起的细胞死亡。阿莱格里-阿巴拉特吉等人（2009） 提出 LRRK2 在内体自噬途径中发挥功能作用。

Gardet 等人使用微阵列和 RT-PCR 分析（2010） 检测到单核细胞和 B 细胞中 LRRK2 表达增加，并且 IFNG（147570） 刺激后 LRRK2 上调。对 LRRK2 启动子区域的分析揭示了 IFN 反应因子的保守结合位点。对克罗恩病（CD; 266600） 患者标本的固有层组织的检查显示，与非炎症组织相比，炎症组织中 LRRK2 表达上调。报告基因检测显示 LRRK2 以 IKK（参见 603258）依赖性方式激活 NFKB（参见 164011）。共聚焦显微镜显示 Lrrk2 与受感染的鼠巨噬细胞中的鼠伤寒沙门氏菌共定位。 Lrrk2 敲低干扰了活性氧的产生。加德特等人（2010）提出LRRK2是一种IFNG靶基因，可能参与与克罗恩病相关的信号通路。

Kanao 等人使用突变果蝇和果蝇细胞系以及人 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞系（2010） 表明 LRRK2 的凋亡作用涉及 LRRK2 介导的 FOXO1 磷酸化（FOXO1A; 136533） 以及通过促凋亡蛋白 BIM（BCL2L11; 603827） 的下游 FOXO 信号传导。

Angeles 等人使用酵母 2-杂交测定来筛选人类 cDNA 文库（2011） 发现 LRRK2 与 PRDX3（604769） 相互作用，PRDX3 是线粒体中过氧化氢的重要抗氧化剂清除剂。与野生型 LRRK2 相比，LRRK2 激酶结构域（特别是 G2019S）的突变显着增加了 PRDX3 的磷酸化，导致表达 LRRK2 的细胞过氧化物酶活性降低并增加死亡，但在 LRRK2 耗尽的细胞中则不然。这导致线粒体功能失调并增加氧化损伤。这些破坏作用在 PRDX3 耗尽的细胞中加剧，表明 PRDX3 通常可以挽救 LRRK2 诱导的氧化应激。研究结果表明，内源性抗氧化功能的丧失可能会导致突变型 LRRK2 诱导的神经变性，如帕金森病中所见。

王等人（2012） 发现，野生型 LRRK2 在人类神经元细胞系中的过度表达会导致与线粒体分裂蛋白 DLP1（603850） 水平增加相关的线粒体断裂，并且这些过程因 PD 相关突变体 R1441C（609007.0003） 或G2019S（609007.0006）。 LRRK2 直接与 DLP1 相互作用，并且这种相互作用因 LRRK2 PD 相关突变而增强。线粒体碎片增加与线粒体功能障碍和对氧化应激的敏感性增强有关，而氧化应激的易感性受到显性失活 DLP1 突变体的共表达的抑制。这些线粒体特征在失去激酶活性的 LRRK2 突变体中并不明显。王等人（2012） 得出结论，LRRK2 通过与 DLP1 相互作用来调节线粒体动力学，并且 LRRK2 激酶活性在此过程中起着关键作用。这些发现支持线粒体裂变/融合改变在帕金森病发病机制中的作用。

博内罗等人（2019） 发现 LRRK2 减弱了 COS-7 细胞中羰基氰化物间氯苯腙（CCCP） 诱导的 Parkin 依赖性线粒体自噬。线粒体自噬的减弱是激酶依赖性的，因为 LRRK2 激酶活性破坏了线粒体上涉及 Parkin 和 DRP1（DNM1L; 603850） 的蛋白质-蛋白质相互作用。作者还开发了一种由人类成纤维细胞热应激引发的 Parkin 依赖性线粒体自噬模型。他们发现 PD 患者的成纤维细胞中 Parkin 依赖性线粒体自噬受损。此外，与 LRRK2 活性破坏 DRP1 的线粒体募集一致，药理学 LRRK2 激酶抑制剂以 DRP1 依赖性方式挽救了 PD 患者成纤维细胞中的线粒体自噬缺陷。

通过免疫沉淀和下拉分析，Shani 等人（2019） 表明 LRRK2 与核细胞骨架中的核纤层蛋白 A/C 相互作用。 LRRK2 还与泛素连接酶 SIAH1（602212） 和 SIAH2（602213） 相互作用，这两种酶都能泛素化 LRRK2。对 SIAH1 的进一步分析证实，它促进了 LRRK2 的核转位。体外和体内分析表明 LRRK2 有助于维持核纤层和核膜的完整性。

Liu 等人对极化为巨噬细胞的人类和小鼠原代单核细胞衍生细胞进行敲低分析（2020） 表明 RAB10（612672） 表达调节巨胞饮作用。 RAB10 被招募到巨胞饮作用的早期阶段并调节巨胞饮体转移。 RAB10 定位到早期巨脂质体需要 GTP 结合，而 RAB10 从巨脂质体解离需要 GTP 水解。 LRRK2 与早期巨胞质体上 GTP 结合形式的 RAB10 短暂相互作用，磷酸化 RAB10，从而在囊泡成熟过程中使早期巨胞质体上的 RAB10 停滞。小鼠巨噬细胞的蛋白质组学方法表明，Ehbp1l1（619583） 与 GTP 结合、囊泡相关的 Rab10 相互作用，调节巨胞质体的循环。 Lrrk2 介导的 GTP 结合的 Rab10 磷酸化通过直接与 Ehbp1l1 竞争复合物占据并阻断 Ehbp1l1 与 Rab10 的结合，抑制 Ehbp1l1 依赖性巨胞质体的快速回收。进一步分析表明，虽然 GTP 结合的 Rab10 的 Lrrk2 磷酸化不能直接调节液体货物的摄取，但它增强了 Ccl5（187011） 刺激的 Akt（164730） 信号传导和巨噬细胞趋化性。

皮斯切达等人（2021） 研究了由表达具有 G2019S 突变（609007.0006） 的 LRRK2 的 iPSC 分化的多巴胺能神经元，并鉴定出含有 N-乙基马来酰亚胺敏感因子（NSF） 的高分子量复合物的存在。发现这些复合物依赖于 NSF Thr645 的磷酸化。皮斯切达等人（2021） 表明，具有 G2019S 突变的 LRRK2 对 Thr645 位点的 NSF 进行磷酸化，可促进寡聚化并沉淀成细胞毒性蛋白包涵体。皮斯切达等人（2021） 还研究了散发性帕金森病患者和由 LRKK2 G2019S 突变引起的帕金森病患者的死后脑组织，并鉴定出基底神经节中含有 NSF 的聚集体。

▼ 生化特征

LRRK2 包含“复合蛋白 Ras”；（ROC） 结构域可充当 GTP 酶来调节其激酶活性。邓等人（2008） 报道了 LRRK2 ROC 结构域与 GDP-Mg（2+） 复合物的晶体结构，分辨率为 2.0 埃。该结构显示出通过广泛的结构域交换产生的二聚体折叠，从而产生一对具有由两个单体贡献的基本官能团的活性位点。 PARK8 中突变的两个残基，arg1331 和 ile1371，位于两个单体的界面处，并提供相互作用以稳定 ROC 二聚体。邓等人（2008） 得出结论，ROC 结构域中的 PARK8 相关突变破坏了二聚体形成，导致 GTP 酶活性降低。他们提出 ROC 结构域作为二聚体调节 LRRK2 激酶活性，可能通过 COR 结构域充当分子铰链。

▼ 分子遗传学

帕金森病 8，常染色体显性遗传

Dachsel 和 Farrer（2010） 对 LRRK2 基因及其在帕金森病中的作用进行了综述。

Paisan-Ruiz 等人在患有常染色体显性帕金森病 8（PARK8; 607060） 的 5 个家庭的受影响成员中（2004） 鉴定了 LRRK2 基因中的 2 个不同的杂合突变（609007.0001-609007.0002）。

津普里奇等人（2004） 在帕金森病 8 家族中鉴定出 LRRK2 基因中的 6 个突变（参见例如 609007.0003-609007.0005）。对几名受影响者的尸检分析显示出不同的病理学，包括路易体、无路易体的黑质变性以及 tau（MAPT; 157140） 反应性神经元和神经胶质病变。津普里奇等人（2004） 表明 LRRK2 可能在多种神经退行性疾病中发挥作用。

尼科尔斯等人（2005） 在 6% 的常染色体显性 PD 家族中发现 LRRK2 基因（G2019S; 609007.0006） 存在杂合性 gly2019 到 Ser 的取代，并建议对这种突变进行基因筛查。

Funayama 等人在所有 19 名患有帕金森病的日本原家族成员中 8 名（Hasekawa 和 Kowa，1997）（2005） 鉴定了 LRRK2 基因中的杂合突变（609007.0007）。在 188 名散发性 PD 患者中未发现该突变。

Farrer 等人使用等位基因区分测定法检测 9 个 LRRK2 突变（2005） 在 786 名特发性 PD 先证者中，有 5 名（0.6%） 发现了 LRRK2 基因的致病性突变。 4 名先证者携带常见的 G2019S 突变。

Zabetian 等人通过筛选 LRRK2 外显子 31、35 和 41（2005） 在 371 名不相关的 PD 患者中发现了 6 名（1.6%） 的 LRRK2 突变。 4 名患者为散发性患者，2 名患者有该病家族史。所有 6 名患者均具有欧洲血统。

派桑-鲁伊斯等人（2005） 在 23 名常染色体显性帕金森病无关先证者中的 3 名中鉴定出 2 种不同的 LRRK2 突变。两名先证者具有共同的 G2019S 突变。 Paisan-Ruiz 等人在一项针对 121 名无关 PD 患者和 250 名对照者的病例对照研究中（2005） 发现 PD 与检查的 4 个 LRRK2 多态性中的任何一个之间没有关联。

Mata 等人在 100 个患有帕金森病的无亲缘关系家庭中，有 7 个家庭（2005） 鉴定了 LRRK2 基因中的 7 个不同的杂合突变。

比斯库普等人（2005） 在 340 名德国散发性 PD 患者中，有 1 名（0.29%） 发现了 G2019S 突变。在对这 340 名患者和 680 名对照者进行的病例对照研究中，他们发现 PD 与覆盖整个基因区域的 121 个 LRRK2 SNP 中的任何一个之间没有显着关联。他们在第二组 322 名德国散发性 PD 患者和 322 名对照者中重复了这一发现。

West 等人通过自磷酸化和 GTP 结合测定（2007） 表明，在正常状态下，LRRK2 蛋白的 GTP 酶活性是调节下游激酶活性所必需的，但激酶活性对 GTP 结合没有显着影响。作者利用特定 PD 相关突变的定点诱变结构，表明激酶活性增加是致病性错义突变最常见的生化特征。检查的具体突变包括激酶结构域中的 2 个（G2019S；609007.0006 和 I2020T；609007.0007）、GTPase 结构域中的 2 个（R1441C；609007.0003 和 R1441G；609007.0001）、LRR 结构域中的 1 个（I1122V；609007） .0005），COR 中为 1域（Y1699C；609007.0002）。 G2385R（609007.0009） 多态性不会引起激酶活性的任何变化，这与其是良性多态性一致。对培养的小鼠细胞的研究表明，突变体激酶活性的增加是有毒的。总体而言，研究结果表明，致病性 LRRK2 突变通过功能获得以激酶依赖性方式增强神经毒性。

派桑-鲁伊斯等人（2008） 对 275 名 PD 患者和 275 名对照者的整个 LRRK2 基因进行了全面的基于序列的分析。鉴定出六种新的与疾病相关的突变，但没有基因缺失或重复。 3.6% 的 PD 患者发现 LRRK2 突变。鉴定出多个基因变异或单核苷酸多态性（SNP），其中没有一个与疾病相关。结合之前的报道，数据显示，大多数致病的LRRK2突变位于该蛋白的C端一半。

加里多等人（2022） 研究了 25 名 PD 患者和 25 名有 PD 风险的个体的 PBMC 中的 AKT 磷酸化，这些患者的 LRRK2 基因中存在 G2019S 突变（609007.0006） 杂合。与对照组和特发性 PD 患者相比，G2019S 突变杂合子的 AKT（164730） 蛋白 ser473 磷酸化程度增加。加里多等人（2022） 得出结论，AKT ser473 是 LRRK2 基因 G2019 突变的生物标志物。

帕金森病易感性

斯基珀等人（2005） 鉴定了一个标记 SNP（tSNP） 子集，它捕获了 LRRK2 内的大部分常见变异。使用由 932 名中国个体组成的大型流行病学匹配的散发病例对照系列进行的单一 tSNP 和 tSNP 单倍型分析，得出了与帕金森病相关的重要证据。作者发现了一种单倍型，当存在 2 个拷贝时，该单倍型会显着增加疾病风险（比值比 = 5.5；P = 0.0001）。

在台湾人和中国人中，Di Fonzo 等人（2006） 和 Tan 等人（2007） 发现，与对照组相比，帕金森病患者中常见的多态性（G2385R；rs34778348；609007.0009）的发生率显着更高。研究结果表明，G2385R 变异可能是亚洲人群迟发性 PD 的常见危险因素。

罗斯等人（2008） 发现 LRRK2 基因中的 4883G-C SNP 导致 arg1628-to-pro（R1628P; rs33949390） 变异，与中国人患典型迟发性多巴反应性帕金森病的风险增加相关。 3 个队列的 1,079 名中国汉族 PD 患者中的携带频率为 6.1%，907 名对照中的携带频率为 3.4%（比值比为 1.84；p = 0.006）。单倍型分析表明，大约 2,500 年前就有一位携带者的祖先。罗斯等人（2008）指出，R1628P SNP 高度保守，位于功能重要的 COR 结构域内。 Lu 等人在 1,337 名中国汉族人中（2008） 发现，与对照组（1.8%） 相比，R1628P SNP 在患者（3.8%） 中更为常见（比值比为 2.13；p = 0.004）。卢等人（2008） 得出结论，R1628P 是中国汉族人群帕金森病的危险因素。谭等人（2008） 还得出结论，R1628P 是汉族人群中 PD 的危险因素。与 243 名对照者相比，246 名 PD 患者中杂合 R1628P 突变的频率较高（8.4% vs 3.4%，OR 为 2.5）。控制年龄、发病年龄和性别的多变量逻辑回归分析得出 OR 为 3.3。谭等人（2008） 发现，与 160 名马来裔对照者相比，132 名马来血统 PD 患者中的 R1628P 变体与 PD 之间没有关联。此外，在 165 名印度个体（包括 PD 患者和对照）中未发现 R1628P 变体。作者得出的结论是，R1628P 变体确实是中国人群特有的，而且它是一个相对较新的突变事件，发生在大约 2,500 年前。

Simon-Sanchez 等人对 1,713 名欧洲血统 PD 患者和 3,978 名对照者进行了全基因组关联研究，并在 3,361 例病例和 4,573 名对照者中进行了重复研究（2009） 发现支持证据表明 LRRK2 周围的常见变异可调节 PD 风险（rs1491923, OR = 1.14, p = 1.55 x 10（-5））。

谭等人（2010） 对 1,363 名中国汉族 PD 患者和 1,251 名中国汉族对照者进行了 LRRK2 基因 SNP 的基因分型。研究组包括 250 名来自新加坡的患者和 3 个复制队列，其中包括 192 名来自新加坡的患者、293 名来自台湾的患者和 628 名来自中国的患者以及对照组。整个患者组的中位发病年龄为 56 岁。发现与 SNP rs7308720（N551K）、rs7133914（R1398H） 和 rs11564148（S1647T） 显着的疾病相关性。综合分析显示，R1398H 和 N551K 与疾病风险降低相关，而 S1647T、R1628P 和 G2385R 与疾病风险增加相关。多变量回归分析显示，R1398H和N551K的作用孤立于G2385R和R1628P。 R1628P 和 G2385R 携带者的 PD 估计风险为 1.87，保护性变体 R1398H 或 N551K 的存在将该风险降低至 1.5 至 1.6。体外功能分析表明，与对照相比，R1628P 和 G2385R 具有更高的自磷酸化和激酶活性，而 R1398H 具有降低的自磷酸化和受损的激酶活性。谭等人（2010） 得出结论，多个 LRRK2 变异发挥个体效应，并且共同可能调节中国汉族人群患帕金森病的风险。

▼ 动物模型

啮齿动物模型

在 COS-7 细胞中，MacLeod 等人（2006） 发现与野生型 LRRK2 相比，G2019S 和 I2020T（609007.0007） 突变体 LRRK2 的激酶活性显着增加。 G2019S 突变蛋白存在于独特的 tau 阳性球状轴突包涵体和细胞内膜结构中。这些突变体在大鼠皮质神经元中的过度表达会导致神经突长度和分支急剧减少，以及神经元存活率降低。相比之下，转染 LRRK2-shRNA 载体的皮质神经元的神经突长度和分支显着增加。总体而言，研究结果表明 LRRK2 调节中枢神经系统中的神经元突起形态，表明 LRRK2 在维持神经元突起长度和复杂性中发挥作用。

林等人（2009） 发现，在携带 A53T Snca 突变（163890.0001） 的转基因小鼠中，Lrrk2（野生型或突变型）的过度表达通过促进纹状体神经元细胞体中含有细胞毒性 Snca 的蛋白质内含物的聚集和积累，加速了 PD 相关的神经病理学异常。 。然而，这两种蛋白质似乎并没有直接相互作用。退化的神经元表现出高尔基体的破碎，这与 Snca 的积累相关。免疫染色研究显示细胞内微管组装受损以及泛素蛋白酶体系统受损的证据。线粒体功能也受损。在这些小鼠中抑制 Lrrk2 可抑制这些异常，并延缓 A53T 突变小鼠神经病理学的进展。研究结果表明，Lrrk2 可能通过调节 Snca 的细胞内转移和基于微管的轴突转移来调节突变型 Snca 介导的神经病理学。

李等人（2010） 提出的证据表明，LRRK2 激酶活性的药理学抑制剂对 LRRK2 诱导的神经变性的体外和体内小鼠模型均具有保护作用。

博杜等人（2015） 指出 Lrrk2 -/- 小鼠和大鼠具有微妙的多系统异常，但最引人注目的表型是严重的肾脏变色。在大鼠中，Boddu 等人（2015） 发现 Lrrk2 -/- 肾脏变色是由于氧化血红蛋白的积累所致。 Lrrk2 -/- 大鼠肾脏也表现出单核浸润以及氧化脂质和其他血液产物的积累，但突变的肾脏具有整体正常的结构和功能，并且Lrrk2 -/- 大鼠活到了正常年龄。突变的近端小管表现出细胞保护性血红素加氧酶（HMOX1；141250）的上调，这似乎可以减轻急性肾损伤，包括甘油诱导的横纹肌溶解症。

科齐纳等人（2018） 对过度表达带有 R1441G 或 G2019S 突变的人类 LRRK2 的转基因小鼠进行了表征，发现它们在 2 岁时并未出现明显的神经退行性表型。然而，脂多糖（LPS）诱导的系统性炎症反应导致转基因小鼠黑质致密部LRRK2突变特异性神经元损失。 LPS诱导的转基因小鼠神经变性伴随着脑部神经炎症的加剧。转基因小鼠大脑中免疫反应的增强随后通过诱导神经元内 LRRK2 上调对神经元产生影响。转基因小鼠的神经元丢失和神经炎症并不是由于功能失调的小胶质细胞或浸润的 T 细胞和/或单核细胞引起的，而可能是通过循环炎症介质引发的。通过分析外周免疫细胞中的细胞因子动力学和炎症途径，作者表明突变的 LRRK2 改变了 II 型干扰素免疫反应，这表明增加的神经炎症反应可能出现在中枢神经系统之外。

皮斯切达等人（2021） 描述了过度表达具有 G2019S 突变的人类 LRRK2 基因的小鼠的组织病理学和功能表型。与野生型小鼠相比，突变小鼠表现出年龄依赖性运动和认知障碍，包括新物体识别能力恶化。对突变小鼠大脑的检查发现含有 N-乙基马来酰亚胺敏感因子（NSF） 的蛋白质聚集体，其定位于 LC3 和 p62 阳性蛋白质聚集体。小鼠大脑的黑质、纹状体、皮质和海马进一步显示出细胞死亡的迹象，包括裂解的 半胱天冬酶-3 增加（600636）。对从胚胎突变小鼠收集的皮质神经元的研究表明，蛋白质聚集取决于 NSF Thr645 的磷酸化。皮斯切达等人（2021） 还发现，用海藻糖诱导自噬可以清除 6 个月大突变小鼠中的 NSF 聚集物，并改善 12 个月大突变小鼠的认知能力。

果蝇模型

刘等人（2008） 发现在神经元细胞中表达人类 LRRK2 G2019S 突变的果蝇表现出成年期多巴胺能神经元丧失、运动功能障碍和早期死亡。 LRRK2 的过度表达导致帕金森病的严重程度较轻。用左旋多巴治疗突变果蝇改善了运动障碍，但并没有阻止多巴胺能细胞的损失。感光细胞中突变蛋白的表达导致视网膜变性。研究结果为人类 LRRK2 相关 PD 提供了功能获得性动物模型。

文德罗娃等人（2009） 产生了几个孤立的果蝇系，其携带野生型或突变型人类 LRRK2，分别在激酶（I2020T）、COR（Y1699C） 或 LRR（I1122V） 结构域中发生突变。野生型或突变型 LRRK2 在多巴胺能神经元中的异位表达导致其显着丧失，并伴有复杂的年龄依赖性运动活性变化。总体而言，LRRK2 的普遍表达延长了果蝇的寿命和生育能力。然而，这些果蝇对鱼藤酮更敏感。 LRRK2 在眼睛中的表达加剧了视网膜变性。重要的是，在双转基因果蝇中，眼睛和多巴胺能存活的各种指标通过 PINK1（608309）、PARK7（602533） 或 Parkin（602544） 的伴随表达以复杂的方式发生改变。这一证据表明这些帕金森病相关基因之间存在遗传相互作用。

欣德尔等人（2013） 发现果蝇多巴胺能神经元中携带 G2019S 突变的人类 LRRK2 表达导致感光神经变性。进一步的分析显示整个果蝇视觉系统的退化，包括不直接受多巴胺能神经元支配的区域。其他与 PD 相关的突变并不影响光感受器功能。 G2019S 似乎以功能获得方式而不是显性负向方式起作用，并且能量需求的增加似乎有助于 G2019S 诱导的神经变性。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 帕金森病 8，常染色体显性
LRRK2、ARG1441GLY

Paisan-Ruiz 等人对西班牙巴斯克地区 4 个患有帕金森病（PARK8; 607060） 家庭的受影响成员进行了研究（2004） 在 LRRK2 基因中发现了一个杂合突变，该突变预测 RAS 结构域中的 arg1396 到甘氨酸的取代。另外 137 名西班牙 PD 患者中的 11 名（8%） 也发现了这种突变。在北美对照的 1,300 条染色体和巴斯克对照的 160 条染色体中未发现该突变。

Gasser（2005） 指出，该突变的正确编号是 arg1441-to-gly（R1441G）。

盖格等人（2006） 在来自西班牙东北部加泰罗尼亚地区的 302 名 PD 患者中，发现了 2 名（0.7%） 存在 R1441G 突变。两名患者都有该病的家族史。

戈罗斯蒂迪等人（2009） 发现来自巴斯克地区的 418 名 PD 患者中有 13.15% 为 R1441G 突变杂合子。当仅限于巴斯克血统的患者时，频率上升至 22.4%，这在确定突变患病率时强调了种族的重要性。

马塔等人（2009） 对 29 名 R1441G 突变杂合的无关 PD 患者和 85 名野生型对照进行了单倍型分析。其中 9 名患者为巴斯克人，20 名患者为非巴斯克人。作者估计，最近的共同祖先生活在大约 1,350 年前的 7 世纪左右。这些发现与 R1441G 起源于巴斯克人群的假设相一致，并且突变的分散是通过短程基因流发生的，主要限于西班牙附近地区。

.0002 帕金森病 8，常染色体显性
LRRK2、TYR1699CYS

Paisan-Ruiz 等人在英国一个患有帕金森病（PARK8; 607060） 家庭的 7 名受影响成员中（2004） 在 LRRK2 基因中发现了一个杂合突变，该突变预测 tyr1654 到 cys 的取代。七名未受影响的家庭成员没有突变。在北美对照的 1,300 条染色体和巴斯克对照的 160 条染色体中未发现该突变。

Gasser（2005） 指出，该突变的正确编号是 tyr1699-to-cys（Y1699C）。

在患有常染色体显性帕金森病的家庭成员中，最初由 Wszolek 等人报道（1997），Zimprich 等人（2004） 鉴定了 LRRK2 基因中 5096A-G 转变导致的 Y1699C 突变的杂合性。

.0003 帕金森病 8，常染色体显性
LRRK2、ARG1441CYS

在患有常染色体显性帕金森病（PARK8; 607060） 的家庭成员中，最初由 Wszolek 等人报道（1995），Zimprich 等人（2004） 鉴定了 LRRK2 基因中的杂合 4321C-T 转换，导致 ROC（GTPase） 结构域中的 arg1441-to-cys（R1441C） 取代。另一个不相关家庭的受影响成员也有 R1441C 突变。在超过 1,000 名对照个体或 300 名散发性 PD 患者中未发现该突变。

韦斯特等人（2005） 确定位于 LRRK2 GTPase 结构域内的 R1441C 突变不会改变 LRRK2 蛋白的稳态水平、更新或细胞内定位，但 R1441C 似乎增强了蛋白激酶活性。

童等人（2009） 发现表达正常水平 R1441C 突变蛋白的突变敲入小鼠看起来非常正常，并且在 2 岁时没有显示任何多巴胺能变性的证据。然而，与野生型相比，敲入小鼠对安非他明的反应表现出运动活性增强受损，这表明药物诱导的多巴胺释放存在缺陷。与对照组相比，来自突变小鼠的肾上腺嗜铬细胞显示刺激诱导的儿茶酚胺释放显着减少。突变小鼠还表现出多巴胺 D2 受体（DRD2；126450）介导的功能受损，例如对 DRD2 激动剂的运动抑制作用的反应降低以及细胞对 DRD2 激动剂抑制的敏感性降低。童等人（2009） 表明这些变化可能代表多巴胺能变性的致病前体。

沃林斯等人（2019） 分析了表达携带 R1441C 突变的人 LRRK2 的转基因大鼠的原代皮质神经元培养物。R1441C 突变改变了大鼠神经元的基础自噬水平。评估老年大鼠皮质和中脑组织中 LC3（MAP1LC3A; 601242） 表达变化表明，R1441C 依赖性自噬表型也存在于体内大鼠脑组织中。 R1441C导致大鼠神经元自噬体-溶酶体融合缺陷，导致自噬体清除受到抑制，自噬体成熟缺陷，从而导致自噬体积累。 R1441C 神经元中溶酶体钙动力学受损，可能导致自噬体和溶酶体之间的融合效率降低。在转基因大鼠神经元中，自溶酶体成熟的减少与溶酶体蛋白降解的减少相结合，但自噬表型并不依赖于 LRRK2 激酶活性。相反，R1441C 会损害神经元中的溶酶体 pH 值，而溶酶体降解和自噬体/溶酶体融合都高度依赖于此。 R1441C 突变还通过减少 LRRK2 与反式高尔基体的共定位并增加其与自噬点的共定位来改变 LRRK2 的细胞定位。 LRRK2 与 V-ATPase 亚基 A1（ATP6V1A; 607027） 相互作用，但这种相互作用被 R1441C 突变消除，导致 A1 蛋白减少及其细胞错误定位，从而导致 LRRK2 细胞定位的改变。此外，对 Lrrk2 -/- 大鼠原代神经元培养物的分析表明，R1441C 转基因神经元中的自噬表型可能是由功能获得引起的，因为 Lrrk2 -/- 大鼠神经元表现出自噬通量增加和溶酶体蛋白降解减少。氯碘羟喹是一种锌/铜离子载体，可挽救 LRRK2-R1441C 细胞表型，因为氯碘羟喹可调节 R1441C 神经元培养物中的溶酶体锌水平并上调 V-ATPase A1 蛋白。

.0004 移至 609007.0002

.0005 帕金森病 8，常染色体显性
LRRK2、ILE1122VAL

在患有常染色体显性帕金森病（PARK8; 607060） 的家庭受影响成员中，Zimprich 等人（2004） 鉴定了 LRRK2 基因中的杂合 3364A-G 转变，导致 ile1122 到 val（I1122V） 取代。该突变发生在物种间高度保守的区域。

.0006 帕金森病 8，常染色体显性
LRRK2、GLY2019SER

在 61 个患有常染色体显性帕金森病（PARK8; 607060） 的无关家族中，有 4 个（6.6%） 的受影响成员，Di Fonzo 等人（2005） 鉴定了 LRRK2 基因外显子 41 中的杂合 6055G-A 转换，导致 gly2019 到 Ser（G2019S） 取代。两个家庭来自意大利，各有一个家庭来自葡萄牙和巴西。 gly2019 残基高度保守，是所有人类激酶蛋白所需的 3 个氨基酸基序的一部分。

吉尔克斯等人（2005） 在 482 名无关的帕金森病患者中，有 8 名（1.6%） 发现了 G2019S 突变。其中五名患者没有该疾病的家族史，这表明要么是新发的，要么是外显率降低。

尼科尔斯等人（2005） 在 358 个 PD 家族中的 20 个（6%） 中发现了 G2019S 突变。在1个家族中，1名同胞为突变杂合子，另一名兄弟姐妹为纯合子；纯合个体的临床表现与同胞没有差异，也没有疾病早期发作或进展更快。

Kachergus 等人通过对多重家族中的 LRRK2 基因进行测序，显示与 PARK8 区域的连锁（2005） 鉴定出 G2019S 突变。发现突变的家族来自美国、挪威、爱尔兰和波兰。在同一人群的特发性帕金森病患者中，进一步筛查发现另外 6 名患者具有 LRRK2 G2019S 突变；在匹配的对照个体中没有发现突变。随后，对13名先证者的42名家庭成员进行了检查； 22 人有 LRRK2 G2019S 替代，7 人诊断为 PD。所有患者都有一个祖先单倍型，表明有一个共同的创始人，并且在家族内，LRRK2 G2019S 与疾病分离（多点 Lod 评分 2.41）。外显率与年龄有关，从 50 岁时的 17% 增加到 70 岁时的 85%。

埃尔南德斯等人（2005） 在 2 个与 PARK8 无关的家族中受影响的成员中发现了 G2019S 突变。一个家庭是北美人，有英国血统，另一个家庭是德系犹太人，从俄罗斯移民过来。

勒萨奇等人（2005） 在来自几个欧洲国家（法国、比利时、葡萄牙和荷兰）和 3 个北非国家（阿尔及利亚、摩洛哥和突尼斯）的 PD 患者中鉴定出含有 G2019S 突变的常见单倍型。 LRRK2 基因内的最小公共区域跨度约为 60 kb，尽管许多患者共享更大的区域。勒萨奇等人（2005）估计 G2019S 突变发生在大约 725 年前，即 13 世纪。

阿斯利等人（2005） 在来自 7 个 PARK8 家族的 9 名挪威患者中发现了 G2019S 突变。 11 名未受影响的一级亲属也携带该突变，表明外显率与年龄相关。受影响成员的临床特征是特发性帕金森病的典型特征，包括静止性震颤、运动迟缓和强直。

邓等人（2005） 在 326 名北美帕金森病患者中，有 4 名（1.2%） 发现了 G2019S 突变。其中一名患者没有该病的家族史。

Albrecht（2005） 指出，gly2019 残基是该蛋白激酶激活片段 N 末端高度保守的 DFG 样基序（LRRK2 中的 DYG）的一部分。由于 DFG 样基序中和周围的残基对于镁和磷酸盐的正确定位非常重要，因此该区域的突变可能会损害激酶活性。

韦斯特等人（2005） 确定位于混合谱系激酶样结构域内的 G2019S 突变不会改变 LRRK2 蛋白的稳态水平、更新或细胞内定位，但 G2019S 似乎增强了蛋白激酶活性。

Brice（2005）估计LRRK2基因外显子41中的G2019S突变占家族性帕金森病病例的2%至6%，占散发性帕金森病病例的1%至2%。 Lesage 等人观察到，这种突变在亚洲人群中不太常见，但在北非患者中很常见（2006）。在一项新确定的北非阿拉伯人系列中，59 名帕金森病患者中有 23 名携带 G2019S 突变（39%），而 69 名对照中只有 2 名携带者（3%；P 小于 0.001）。奥泽利乌斯等人（2006） 观察到，在 120 名无关的德系犹太人帕金森病患者中，G2019S 突变似乎是家族性和散发性帕金森病的重要原因。该人群G2019S突变的患病率在家族性病例中达到29.7%，在散发病例中达到13.3%。

勒萨奇等人（2005） 在 17 个北非 PD 家族中的 7 个（41%） 和 174 个欧洲 PD 家族中的 5 个（2.9%） 中发现了 G2019S 突变。一名来自阿尔及利亚的患者的突变是纯合的，可能是由于近亲结婚造成的。他的发病年龄为 56 ，与杂合子相似，表明基因剂量没有影响。 G2019S 突变也在 256 名对照个体中的 1 名中被发现，他是一名 60 岁的欧洲血统男性，没有 PD 家族史。据估计，在 2 个受影响的大家庭中，年龄依赖性外显率从 55 岁时的 33% 增加到 76 岁以上时的 100%。

扎贝蒂安等人（2006） 没有在 754 名阿尔茨海默病（AD; 104300） 患者中发现任何 G2019S 突变，这表明它不是 AD 的原因。

扎贝蒂安等人（2006） 指出，G2019S 突变在欧洲血统的帕金森病患者中占 1% 至 7%，在德系犹太人和北非阿拉伯人中占 20% 至 40%。之前的研究得出结论，这些人群的患者都有一个共同的生活在 13 世纪的中东创始人。扎贝蒂安等人（2006） 通过对 22 个 G2019S 家族的 25 个微卫星和单核苷酸多态性（SNP） 标记进行基因分型来检验这一假设，并观察到 ​​2 种不同的单倍型。单倍型 1 存在于 19 个德系犹太人和欧洲血统的家庭中，而单倍型 2 存在于 3 个欧洲裔美国人家庭中。作者使用最大似然法估计，具有单倍型 1 的家族在 2,250 年（95% 置信区间 1,650-3,120）年前拥有共同的祖先，而具有单倍型 2 的家族似乎拥有更晚近的创始人。他们的数据表明，这些人群中发生了 2 次孤立的 G2019S 创立事件，起始时间与犹太侨民同时发生。扎贝蒂安等人（2006） 在日本帕金森病患者中鉴定出 G2019S 突变，其单倍型背景明显不同于其他 2 个突变，这表明至少发生了 3 个创始事件。

石原等人（2006） 发现 26 名 G2019S 突变纯合帕金森病患者（包括 20 名突尼斯裔患者）与突变杂合患者的报告之间没有可观察到的表型差异。此外，3 名临床上未受影响的突尼斯个体在 42、45 和 70 岁时为突变纯合子。研究结果不支持基因剂量效应。

Gaig 等人在来自西班牙东北部加泰罗尼亚地区的 302 名 PD 患者中（2006） 在 6.4% 的家族性病例和 3.4% 的散发性病例中发现了 G2019S 突变。

斯帕纳基等人（2006） 在克里特岛 92 名家族性 PD 先证者中，有 1 名（1.1%） 发现了 G2019S 突变，因此与其他地中海地区相比，该突变频率较低。

克拉克等人（2006） 在 245 名 50 岁之前发病的 PD 患者中，有 4.9% 存在 G2019S 突变，在 259 名 50 岁以后发病的 PD 患者中，有 6.2% 存在 G2019S 突变，差异不显着。所有携带 G2019S 突变的患者都具有相同的 45 kb 疾病相关单倍型。与其他病例（3.1%） 相比，报告 4 位犹太祖父母的 181 例病例子集中的突变频率（9.9%） 更高。 80 岁的特定年龄外显率为 24%，这表明一定还涉及其他因素。 G2019S 突变在 2 名犹太裔对照者（0.6%） 中被发现，他们在进一步检查时表现出轻微的症状，提示患有该疾病。

勒萨奇等人（2007） 在 320 名欧洲散发性 PD 患者中，有 6 名（1.9%） 发现了 G2019S 突变。五名患者是法国人。

Goldwurm 等人在一项针对 19 个具有 G2019S 突变的意大利 PD 家族的研究中（2007） 估计该疾病的累积发病率在 60 岁时为 15%，在 70 岁时为 21%，在 80 岁时为 32%，证实了外显率降低。 33名突变携带者中，5名75岁以上的人没有患病迹象。

奥尔-乌特雷格等人（2007） 在 472 名犹太 PD 患者中，有 12.3% 存在杂合性 G2019S 突变；在该组 344 名德系犹太裔患者中，有 14.8% 存在杂合性 G2019S 突变。在 2.4% 的德系犹太人对照中也检测到了这种突变。 Lesage 等人发现了一种常见的共享单倍型（2005） 在 97% 的突变携带者中发现。来自伊拉克或摩洛哥的 42 名犹太患者均未携带 G2019S 突变。

崔等人（2008） 没有在 72 名 50 岁之前患有早发性 PD 的韩国无亲缘关系患者中发现 G2019S 突变，这表明它不是韩国人群中 PD 的常见原因。

勒萨奇等人（2008） 在 17 名北非家族性 PD 患者中的 7 名（41%） 和 119 名北非散发性 PD 患者中的 40 名（34%） 中发现了 G2019S 突变。除 3 名患者为纯合子外，所有患者均为突变杂合子。 66 名阿尔及利亚对照者中的 1 名（1.5%） 为突变纯合子，但在 41 岁时没有表现出患病的证据，该年龄比发病的平均年龄更年轻。

戈罗斯蒂迪等人（2009） 在西班牙巴斯克地区的 418 名 PD 患者中，有 3.82% 发现了杂合 G2019S 突变。当仅考虑非巴斯克血统的人时，频率增加到 6%。 R1441G 突变（609007.0001） 在巴斯克血统的人群中更为常见。研究结果强调了种族在确定突变患病率时的重要性。

巴尔-希拉等人（2009） 分析了 77 名 G2019S 携带者（主要是德系犹太人）和 50 名非携带者德系 PD 患者的 LRRK2 单倍型。在所有突变携带者中均检测到一个 243 kb 单倍型，表明有一个共同的创始人。作者估计，G2019S 的德系犹太人有一个共同的祖先，他们生活在大约 1,830 年前，即 2 世纪左右，即第二次犹太人散居之后。

阿尔卡拉等人（2009） 发现，925 名早发性 PD 患者（定义为发病年龄在 51 岁之前）中，有 34 名（3.7%）携带 G2019S 突变。与非携带者相比，G2019S 突变携带者更有可能是德系犹太人后裔（55.9% vs 11.9%），震颤评分较低（p = 0.03），姿势不稳定和步态困难评分较高（PIGD；92.3% 与 58.9%，p = 0.003）。与震颤显性表型相比，PIGD 表型通常与更严重的表型和更快的认知衰退速度相关，因此本研究的结果表明对 G2019S 突变携带者的疾病过程具有影响。

莫蒂博伊斯等人（2010） 发现 5 名携带 G2019S 突变的 PD 患者的皮肤成纤维细胞显示出线粒体功能障碍的证据，膜电位降低，细胞内总 ATP 水平降低。线粒体伸长和互连性似乎也有所增加。

刘等人（2012） 报道了帕金森病患者诱导多能干细胞（iPSC） 的产生以及 LRRK2 G2019S 突变对人类神经干细胞群的影响。突变的神经干细胞表现出对蛋白酶体应激的敏感性增加，以及核膜组织、克隆扩张和神经元分化方面的传代依赖性缺陷。通过对帕金森病 iPSC 中的 LRRK2 G2019S 突变及其野生型对应物进行靶向校正，可以挽救疾病表型，并在人胚胎干细胞中靶向敲入 LRRK2 G2019S 突变后重现疾病表型。对人类脑组织的分析显示，临床诊断的帕金森病患者的核膜受损。刘等人（2012） 得出的结论是，他们的结果将细胞核确定为帕金森病病理学中以前未知的细胞器。

沙尼等人（2019） 发现，对于 PD 相关的 LRRK2 突变（包括 G2019S），核细胞骨架中 LRRK2 与核纤层蛋白 A/C（LMNA; 150330） 的相互作用减少。 G2019S 不会改变 LRRK2 与 SIAH1（602212） 的相互作用或 LRRK2 易位到细胞核，但 G2019S 突变体的核积累似乎对神经元有害。体外和体内分析表明，G2019S 干扰 LRRK2 维持核纤层和核膜完整性的能力，破坏核膜并改变其通透性。具有 LRRK2 G2019S 突变的 PD 患者的多巴胺能神经元含有广泛的核层结构改变，支持核膜破坏是该疾病的标志。

.0007 帕金森病 8，常染色体显性
LRRK2、ILE2020THR

Funayama 等人在所有 19 名患有帕金森病 8（PARK8; 607060） 的日本原家族成员中（Hasekawa 和 Kowa，1997）（2005） 在 LRRK2 基因的外显子 41 中发现了一个杂合的 6059T-C 转换，导致激酶基序结构域的保守区域发生 ile2020 到 thr（I2020T） 的取代。该家族的神经病理学特征以路易体缺失为显着。在另一个患有 PARK8 的家庭的 2 名受影响成员中也检测到了这种突变。在第二个家庭中，3名未受影响的成员也携带该突变，但他们的年龄（73岁、58岁和56岁）在该家庭发病年龄的变异范围内（39岁至76岁）。在 368 名对照个体或 188 名散发性帕金森病患者中未发现 I2020T 替代。 Zimprich 等人之前曾报道过该突变（2004）。

在 HEK293 细胞中，Gloeckner 等人（2006） 证明，与野生型 LRRK2 相比，I2020T 突变蛋白显示出显着增加的自磷酸化活性（约 40%），这与功能获得一致。

Ray 等人使用纯化的体外翻译 N 末端截短的野生型和突变蛋白（2014） 发现野生型和 I2020T 突变体 LRRK2 对含有可磷酸化苏氨酸残基的合成肽具有基本相同的活性。然而，I2020T 突变体针对具有可磷酸化丝氨酸残基的相同肽的活性显着增强。雷等人（2014） 观察到 I2020 位于 LRRK2 ATP 结合口袋中关键调节 DYG 基序旁边，该基序在活性 DYG-in 构象和非活性 DYG-out 构象之间翻转。 Ray 等人利用分子建模和模拟（2014） 发现突变体的苏氨酸侧链与 DYG 基序中 asp2017 的主链羰基形成氢键，从而稳定 DYG 和 ATP 磷酸基团之间的氢键。与野生型相比，DYG-in 活性构象稳定性的增加显着延长了 ATP 的停留时间并提高了 I2020T 突变体 LRRK2 的激酶活性。

.0008 帕金森病 8，常染色体显性
LRRK2、ARG1441HIS

在一对患有帕金森病 8（PARK8; 607060） 的台湾父女中，Mata 等人（2005） 在 LRRK2 基因的外显子 31 中发现了一个杂合的 4322G-A 转换，导致 ROC（GTPase） 结构域中的 arg1441-to-his（R1441H） 取代。扎贝蒂安等人（2005） 还在患有帕金森病 8 的家庭受影响成员中发现了 R1441H 突变。在同一密码子中还发现了另外两个致病性 LRRK2 突变（R1441G；609007.0001 和 R1441C；609007.0003）。

斯帕纳基等人（2006） 在克里特岛 92 名家族性 PD 先证者中的 1 名中发现了 R1441H 替代。先证者的一个受影响的兄弟在 61 岁时患上帕金森病，对左旋多巴治疗反应良好，但在 8 年后表现出明显的临床转变，转变为与进行性核上性麻痹（PSP; 601104） 一致的退行性表型。弟弟的病情迅速恶化，出现姿势不稳定、核上垂直凝视麻痹、延髓功能障碍和中度痴呆。另外 13 名临床诊断为 PSP 的无关患者中，没有人具有所调查的 5 种 LRRK2 突变中的任何一种。

.0009 帕金森病 8，易感性
LRRK2，GLY2385ARG（rs34778348）

马塔等人（2005） 报道了台湾帕金森病家族中的 LRRK2 gly2385-to-arg（G2385R） 变异（PARK8; 607060）。迪丰佐等人（2006）在台湾个体的大型病例对照样本中表明，这种变异是一种常见的多态性，在帕金森病患者中比对照患者中出现的频率明显更高。迪丰佐等人（2006）未能在白种人中发现这种变异。另一方面，在其他种族群体中常见的与帕金森病相关的gly2019-to-ser突变（609007.0006）在中国人中尚未发现。在新加坡的华人中，Tan 等人（2007） 发现，与对照组相比，PD 患者的杂合 G2385R 基因型更高（7.3% vs 3.6%，比值比 = 2.1）。这些值得出的估计人群归因风险约为 4%。在转染研究中，Tan 等人（2007） 证明野生型和 G2385R 变体 LRRK2 蛋白都定位于细胞质并形成聚集体。然而，在氧化应激条件下，G2385R 变体毒性更大，并且与更高的细胞凋亡率相关。谭等人（2007） 得出结论，G2385R 变异似乎是中国人 PD 的常见危险因素，并可能通过促凋亡机制发挥作用。

崔等人（2008） 在 72 名 50 岁之前发病的无关韩国患者中，有 9 名（12.5%） 发现了杂合 G2385R 变异，而对照组中有 5% 存在杂合性 G2385R 变异。 G2385R 携带者的优势比为 2.71，但结果并不显着。

谭等人（2007） 在新加坡 472 名非华裔亚裔受试者中发现 G2385R 等位基因与帕金森病之间没有关联，其中包括 166 名帕金森病患者和 306 名马来族或印度裔对照者。按马来人和印度人种族分层显示，没有印度人携带该等位基因（66 名 PD 患者和 133 名对照者），两组马来人中的频率约为 2%，远低于报告中报告的 8% 至 10% 的患病率。华人人口。 G2385R 突变的年龄估计约为 4,000 年前（Tan 等，2008）。