先天性凝血酶原缺乏症

低凝血酶原血症

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凝血酶原血症，包括

先天性凝血酶原缺乏症是由染色体 11p11 上编码凝血因子 II（也称为凝血酶原（F2; 176930））的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

凝血酶原缺乏症是一种极其罕见的常染色体隐性遗传性出血性疾病，其特征是循环凝血酶原水平低。它影响大约二百万分之一的人。主要有两种类型：I 型缺乏症，称为真正的凝血酶原缺乏症或“低凝血酶原血症”，以及 I 型缺乏症。定义为血浆凝血酶原水平低于正常水平的 10%，并伴随活性下降。这些患者从出生起就有严重的出血，包括脐带出血、血肿、瘀斑、血尿、粘膜出血、关节血肿、颅内出血、消化道出血和月经过多。 II 型缺陷，称为“凝血酶原血症”，其特征是功能失调的蛋白质的正常或低正常合成。出血症状变化较大，具体取决于残余功能活动的量。凝血酶原基因等位基因变异可导致“低凝血酶原血症”。或“凝血酶原血症”，这两种等位基因的复合杂合个体具有不同的表现。杂合突变携带者的血浆水平在正常值的 40% 到 60% 之间，通常无症状，但在拔牙或外科手术后可能会出现出血（Lacellotti 和 De Cristofaro 评论，2009 年）。

▼ 临床特征

Quick 和 Hussey（1962）描述了先天性低凝血酶原血症。在 Quick 和 Hussey（1962）报道的一名患者中，Lanchantin 等人（1968）没有发现可识别的凝血酶原蛋白，这与真正的缺乏或低凝血酶原血症一致。这一发现与相关疾病凝血酶原血症不同，其中可以通过免疫测定检测到生物功能异常的蛋白质。

普尔特等人（1994）报道了一个患有先天性凝血酶原缺乏症和严重出血的家庭。临床特征包括鼻出血以及软组织、肌肉和关节出血，2 名女性均出现严重月经过多。先证者的实验室研究显示，与正常对照相比，II 因子活性约为 2%，抗原水平约为 5%，与低凝血酶原血症一致。

卢比奥等人（1983）报道了一名5岁的古巴女孩，出生后出现脐部出血，随后终生容易出现瘀伤和出血倾向。实验室研究显示凝血酶原和部分凝血活酶时间延长。凝血酶原活性低于正常值的 10%，但免疫学研究显示蛋白质水平约为 50%。家庭研究表明，父亲有大约 50% 的凝血酶原活性和抗原，而母亲有 45% 的凝血酶原活性和几乎 100% 的凝血酶原抗原。卢比奥等人（1983）得出结论，该女孩是复合杂合子，其遗传自父亲的真正凝血酶原缺乏等位基因和遗传自母亲的异常凝血酶原血症等位基因。低凝血酶原血症等位基因称为凝血酶原 Habana。

罗查等人（1986）报道了一名 21 岁的西班牙男子，其父母是近亲所生，他在轻微创伤后同时出现左膝关节积血和大面积血肿。凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长。凝血酶原活性非常低（各种方法测定范围为 7% 至 23%），而抗原水平低于正常水平（64%），与凝血酶原血症一致。父母双方的凝血酶原活性均降低了约 50%。该变体在免疫扩散中显示出异常条带，被称为凝血酶原塞戈维亚。罗查等人（1986）指出，仅描述了 15 个凝血酶原结构异常的家族。

杜蒙等人（1987）描述了一名患有先天性凝血酶原异常血症的新生女婴，她从出生第二天起就出现严重出血。常规凝血试验显示凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间非常延长，凝血酶原活性范围为2%至35%。凝血酶原抗原水平为47%，免疫电泳显示异常迁移。凝血酶生成测试表明异常凝血酶原缓慢且不完全激活。家庭研究显示父亲、母亲和兄弟的凝血酶原均异常和正常。该命题被认为是“懒惰”的纯合子。凝血酶原，称为凝血酶原普瓦西。

卢茨等人（1989）描述了一个家庭，其中 3 代 7 名成员凝血酶原异常。 7 人中有 5 人有轻微增加的出血倾向，尤其是在更明显或长时间的创伤后和术后出血。实验室研究表明，与抗原水平相比，凝血活性降低。该变体被称为凝血酶原马格德堡。

▼ 生化特征

夏皮罗等人（1969）报道了一个大型亲属，其中 11 个人具有正常的免疫反应性凝血酶原抗原，但生物凝血酶原活性为半正常，与凝血酶原血症一致。他们将有缺陷的分子称为凝血酶原 Cardeza。

夏皮罗等人（1974）讨论了 3 种凝血酶原变体——Barcelona（176930.0002）、Cardeza 和 San Juan。他们提供的证据表明，圣胡安实际上是遗传复合物的一个例子，即父母对于不同的凝血酶原变体是杂合的。巴塞罗那凝血酶原似乎是“原”和“原”之间切割位点发生突变的一个例子。和“凝血酶”分子的一部分（Rabiet 等人，1979）。

Bertina 等人在一篇关于维生素 K 依赖性凝血因子变体的社论中（1979）指出，已鉴定出 II 因子（F2）的 9 个有缺陷的变体、X 因子的 5 个变体（F10; 613872）和 IX 因子的许多变体（F9; 300746）。

董事会等人（1982）引用了已报道的功能异常凝血酶原，指出功能异常更有可能发生在影响分子酶活性部分的突变或激活的因子 X 分裂初始片段或激活凝血酶的位点上。分子。

猪本等人（1987）指出，仅报告了 16 种导致先天性凝血酶原异常血症的凝血酶原变异。所有凝血酶原血症变异体的特征是凝血酶原功能水平相对于凝血酶原抗原水平降低。五种凝血酶原变体已被纯化和表征。发现凝血酶原巴塞罗那（176930.0002）和凝血酶原马德里对 2 个因子 Xa 催化的裂解中的 1 个有特异性损伤，而凝血酶原 Quick（176930.0004; 176930.0005）、凝血酶原 Metz 和凝血酶原 Salakta 的缺陷仅限于凝血酶的凝血酶部分。分子。猪本等人（1987）描述了日本第一例凝血酶原血症病例；凝血酶原变体德岛（176930.0003）的凝血酶部分也有缺陷。该患者是复合杂合子；母亲患有凝血酶原血症等位基因，父亲患有低凝血酶原血症等位基因（176930.0008）。

瓦尔斯·德·鲁伊斯等人（1987）描述了一个墨西哥混血家庭，其中一位母亲和她的所有 3 个孩子都有功能正常但结构异常的凝血酶原变异，称为“墨西哥城”。实验室研究表明，尽管凝血酶分子功能正常，但 Xa 因子对凝血酶原分子进行异常裂解。该家族还患有多种外生骨疣（133700），其在分子上与凝血酶原变异无关。

▼ 遗传

乔索等人（1962）报道了 2 名患有低凝血酶原血症的受影响后代，这些后代是由第一代表兄弟姐妹出生的，表明常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

在患有先天性凝血酶原缺乏症的家庭成员中，Poort 等人（1994）鉴定了 F2 基因中的纯合突变（Y44C; 176930.0014）。

引起凝血酶原血症的等位基因变异通常根据首次描述的城市或地区来指示：参见凝血酶原巴塞罗那（176930.0002）和凝血酶原德岛（176930.0003）。这些异常通常是由蛋白酶（例如凝血酶原巴塞罗那）激活缺陷或蛋白酶本身缺陷引起的，例如凝血酶原 Quick（176930.0004；176930.0005）和凝血酶原 Tokushima（Girolami 等人的评论，1998 年和 Lancellotti）和德克里斯托法罗，2009）。

蒙哥马利等人（1980）描述了一种凝血酶原血症，他们将其称为凝血酶原丹佛。先证者患有严重的血友病样出血性疾病，每周接受预防性因子替代治疗。莱夫科维茨等人（2000）发现该患者是 F2 基因 2 个突变的复合杂合子：glu300-to-lys（E300K; 176930.0010 和 E309K; 176930.0011）。

Akhavan 等人发现，一名患有轻度凝血酶原血症的伊朗女孩在严重外伤后出现散发性瘀斑和 1 次臀部血肿（2000）鉴定了凝血酶原基因中的纯合取代（R382H; 176930.0012）。