尿酸氧化酶，假基因; UOX

尿酸酶

HGNC 批准的基因符号：UOX

细胞遗传学位置：1p22 基因组坐标（GRCh38）：1:84,400,001-94,300,000

▼ 说明

在大多数哺乳动物中，尿酸氧化酶（EC 1.7.3.3）的活性催化尿酸氧化为尿囊素；人类和一些灵长类动物缺乏这种酶活性。在灵长类进化过程中，人体尿酸氧化酶的丧失使人容易患高尿酸血症，这是一种代谢紊乱，可导致痛风性关节炎和肾结石（Wu 等人的总结，1994）。

▼ 克隆与表达

李等人（1988） 确定了猪尿酸氧化酶的氨基末端氨基酸序列，并将其用于生成 cDNA 探针的新程序中。该程序基于 PCR，并使用与氨基酸序列的反向翻译产物互补的混合寡核苷酸引物。李等人（1988）表明这种快速且简单的cDNA克隆程序是普遍适用的并且仅需要部分氨基酸序列。他们使用通过这种方法开发的 cDNA 探针分离出全长猪尿酸氧化酶 cDNA，并通过人类基因组 DNA 的 Southern 印迹分析证明人类中同源基因组序列的存在（这种情况类似于合成抗坏血酸的酶机制，而人类也缺乏这种酶机制（参见 240400）；与其他物种中 L-古洛糖酸内酯氧化酶编码基因同源的非功能性基因很可能存在于Motojima 和 Goto（1988） 使用大鼠尿酸酶 cDNA 探针从人类基因组文库中克隆了该同源序列的一部分，并表明该序列与大鼠尿酸酶 mRNA 的 3 引物非翻译部分高度同源。

▼ 生化特征

在大多数哺乳动物中，尿酸氧化酶（EC 1.7.3.3） 存在于肝脏中，在其他组织中很少或没有可检测到的活性。它与过氧化物酶体相关，并以四聚体形式存在，表观亚基大小为 32,000 道尔顿。人类和某些灵长类动物缺乏这种酶活性。鉴定出 HPRT 完全缺乏但没有任何 Lesch-Nyhan 综合征症状的小鼠（300322）（Hooper 等人，1987；Kuehn 等人，1987）提出了嘌呤代谢中缺乏尿酸氧化酶活性的可能性途径可能有助于在人类中观察到的神经系统症状的发展（参见 308000）。该酶催化尿酸氧化成尿囊素（Lee 等人，1988 年总结）。

▼ 分子遗传学

吴等人（1989） 在人类尿酸氧化酶基因中发现了 2 个无义突变，与其非功能性性质一致。对人类、小鼠和猪的序列进行比较表明，人类尿酸氧化酶功能的丧失是由于突然的突变事件造成的。

Yeldandi 等人使用大鼠尿酸氧化酶的 cDNA 和选定的基因组探针（1990）筛选了人类基因组文库并分离了7个克隆，其中一个包含对应于大鼠尿酸氧化酶基因的外显子5、6和7的外显子区域。将这3个外显子和外显子/内含子连接处的核苷酸序列与大鼠基因的核苷酸序列进行比较。他们在人类尿酸氧化酶基因的第五个外显子中发现了导致终止密码子 TGA 的突变。对来自 4 个不同个体的 DNA 样本的尿酸氧化酶第五外显子对应的 PCR 扩增 DNA 进行序列分析，结果显示全部具有相同的 TGA 终止密码子。他们认为，这种突变，无论有或没有其他突变，都可能是导致人类尿酸氧化酶活性缺乏的原因。

克拉泽等人（2014） 认为，猿和人类谱系中尿酸酶基因的沉默是由多个孤立事件造成的，而不是单个祖先突变造成的。当作者合成并表达预测的古代灵长类尿酸酶时，他们观察到猿类和人类的活性逐渐丧失，最终导致完全不活动。正如在其他哺乳动物中观察到的那样，古代和现代尿酸酶在人类 HepG2 肝细胞中的表达显示出定位于过氧化物酶体。具有活性尿酸酶的培养细胞显示出尿酸和甘油三酯积累减少。克拉泽等人（2014）提出，灵长类动物尿酸酶活性的降低以及猿类和人类尿酸酶的丧失可能是进化选择的结果，因为在气候逐渐变冷的时期，能够更快地将果糖转化为脂肪，这与“节俭基因型”尼尔（1962）的假设。

▼ 基因结构

伊藤等人（1991） 描述了大鼠尿酸酶基因的结构，该基因跨度为 40 kb，包含 8 个外显子。所有外显子-内含子连接序列均符合规范的 GT/AG 规则。

▼ 测绘

耶尔丹迪等人（1992） 通过对人/仓鼠细胞杂交体的 Southern 分析，将尿酸氧化酶基因（UOX） 分配给 1 号染色体。他们利用荧光原位杂交将 1p22 的分配细化。因此，“疾病”尿酸氧化酶缺乏症是人类和类人灵长类动物的普遍畸变，对应到 1 号染色体。为了确定尿酸氧化酶是否是低等哺乳动物的必需酶并开发高尿酸血症和痛风的小鼠模型，Wu 等人（1994）通过胚胎干细胞中的同源重组破坏了小鼠的尿酸氧化酶基因。与人类的情况不同，小鼠尿酸氧化酶缺乏会导致明显的高尿酸血症和尿酸神经病变。超过一半的突变小鼠在4周龄前死亡，表明尿酸氧化酶对于小鼠来说是必需的。鉴于尿酸氧化酶的缺失，尿酸氧化酶可能是人类的非必需酶。尽管缺乏这种酶可能会导致成年后患上高尿酸血症和痛风，但大多数人除非与其他因素共同作用，否则不会患上这种疾病。