神经营养酪氨酸激酶受体，1 型； NTRK1

酪氨酸激酶受体； TRK
酪氨酸激酶受体A； TRKA

此条目中涉及的其他实体：
TRK Oncogene，包含
包含 NTRK1/TPM3 融合基因
包含 NTRK1/TFG 融合基因

HGNC 批准的基因符号：NTRK1

细胞遗传学位置：1q23.1 基因组坐标（GRCh38）：1:156,815,750-156,881,850（来自 NCBI）

▼ 说明

NTRK1 基因编码神经营养性酪氨酸激酶-1 受体，属于神经生长因子受体家族，其配体包括神经营养因子。神经营养素及其受体在调节中枢和周围神经系统的发育中发挥着重要作用。 Bothwell（1996）、Carter 和 Lewin（1997）以及 Bibel 和 Barde（2000）回顾了神经营养素及其受体。神经生长因子受体（NGFR; 162010）也被称为 p75（NTR），因为它的分子量及其以低亲和力结合的能力不仅能够结合 NGF（162030, 162030），还能够结合其他神经营养因子，包括脑源性神经营养因子因子（BDNF；113505）、神经营养蛋白-3（NTF3；162660）和神经营养蛋白-4（NTF4；162662）。 NGFR 的更高亲和力结合可以通过与更高分子量、低亲和力神经营养蛋白受体（即原肌球蛋白受体激酶、TRKA（NTRK1）、TRKB（NTRK2; 600456）和 TRKC（NTRK3; 191316））结合来实现。 TRKA、TRKB 和 TRKC 特定于或“首选”。分别是 NGF、NTF4 和 BDNF 和 NTF3（Ip 等，1993）。 NTF3 还与 TRKA 和 TRKB 结合，但亲和力明显较低。

▼ 克隆与表达

马迪等人（1999）报道了全长人类 TRKA 基因的克隆，预计该基因编码具有单个跨膜结构域的 790 或 796 个残基蛋白质。胞外结构域对于特异性 NGF 结合很重要，包含 2 个免疫球蛋白样结构域。胞内结构域包含一个近膜区域、一个酪氨酸激酶结构域和一个短的 C 末端尾。

NTRK1/TPM3融合基因

马丁-赞卡等人（1986, 1986）在人结肠癌细胞系中鉴定出转化基因的生物活性 cDNA。该基因被称为 TRK 原癌基因，是一种包含原肌球蛋白-3（TPM3; 191030）和酪氨酸激酶序列的嵌合体。 TRK 原癌基因预计编码在神经组织中表达的 641 个氨基酸的跨膜酪氨酸激酶。该蛋白质通过其在基因转移测定中转化啮齿动物细胞的能力而被鉴定。马丁-赞卡等人（1986）表明嵌合基因可能是由两个基因之间的体细胞重排形成的，导致假定的跨膜受体的胞外结构域被原肌球蛋白-3分子的前221个氨基酸取代。

米特拉等人（1987）在大肠杆菌中表达了 TRK 癌基因的完整编码序列。针对这些细菌合成的 TRK 多肽产生的抗血清用于鉴定 TRK 癌基因的基因产物，为 70-kD 蛋白质。

▼ 基因结构

格雷科等人（1996）确定人类 NTRK1 基因包含 17 个外显子，横跨 25 kb DNA，其中外显子 9 是选择性剪接的。 5 素非翻译区缺少 TATA 框，但具有转录因子 Sp1（189906）、AP1（165160）、AP2（107580）、AP3、ATF（123803）和 GCF（189901）的推定结合位点。

▼ 测绘

米奥佐等人（1990）通过对一组人类-啮齿动物体细胞杂交体进行 Southern 分析以及随后对人类中期染色体进行原位杂交，将 TRK 原癌基因定位到染色体 1q32-q41。莫里斯等人（1991）通过原位杂交将 TRK 癌基因定位到更近的位置 1q23-q24。

Weier 等人通过使用计算机辅助显微镜和荧光原位杂交方法，选择具有大 DNA 插入片段的人类基因组 P1 克隆（1995）将 NTRK1 基因对应到 1q21-q22。

▼ 基因功能

亨普斯特德等人（1991）发现NGF的高亲和力结合需要TRK基因和低亲和力NGF受体的共表达。 NGF 刺激神经细胞系和胚胎背根神经节中 TRK 蛋白的磷酸化。卡普兰等人（1991）同样将TRK基因产物鉴定为NGF受体，从而表明该蛋白参与NGF的主要信号转导机制。勒布等人（1991）提出的结果表明 TRK 对于功能性神经生长因子信号转导是必需的。科登-卡多等人（1991）提出的证据表明 TRK 原癌基因的产物足以介导由神经生长因子和神经营养蛋白-3 诱导的信号转导过程。埃尔哈德等人（1993）报道TRK在单核细胞中表达；这一发现以及其他发现表明，神经生长因子除了具有神经营养功能外，还是一种作用于单核细胞的免疫调节细胞因子。

庄等人（2001）证明缓激肽或 NGF 介导的体内热敏感性增强需要 VR1（TRPV1; 602076）的表达，VR1 是感觉神经元上的热激活离子通道。通过抗体隔离或 PLC 介导的水解降低质膜磷脂酰肌醇 4,5,二磷酸水平在细胞水平上模拟了缓激肽或 NGF 的增强作用。此外，将 PLC-γ（172420）招募到 TRK-α 对于 NGF 介导的通道活性增强至关重要，生化研究表明 VR1 与该复合物相关。庄等人（2001）得出的结论是，他们的研究描绘了缓激肽和 NGF 产生超敏反应的生化机制，并可能解释 PLC 信号系统的激活如何调节 TRP 通道家族的其他成员。

库鲁维拉等人（2004）发现相关的神经营养素 NGF 和 NT3 通过共同的 TRKA 受体发挥作用，是交感神经轴突生长和靶区神经支配的连续阶段所必需的。然而，尽管 NGF 支持 TRKA 内化和从远端轴突到细胞体的逆行信号传导以促进神经元存活，但 NT3 却不能。最终靶标衍生的 NGF 促进 p75 神经营养蛋白受体的表达，进而导致轴突对中间靶标衍生的 NT3 的敏感性降低。库鲁维拉等人（2004）提出，分层神经营养蛋白信号级联以依赖于 TRKA 内化、转移和逆行轴突信号传导的差异控制的方式协调交感神经轴突生长、靶标神经支配和存活的连续阶段。

神经营养素（NTF）在神经系统中充当生存和分化因子，并已在发育中的啮齿动物睾丸中检测到。为了确定神经营养素是否可以影响人类胎儿睾丸的发育和成熟，Robinson 等人（2003）检查了妊娠中期期间神经营养素家族的几个成员及其受体的细胞特异性表达和分布，特别强调了 NT4 和 TRKB。他们检测了神经生长因子（NGF; 162030）、NTF3（162660）和 NTF4（162662）、脑源性神经营养因子（BDNF; 113505）、高亲和力受体 TRKA、TRKB（600456）和 TRKC 的 mRNA 表达（191316），以及14至19周期间人类睾丸中的低亲和力p75受体NGFR妊娠。 NT4 mRNA 和蛋白质主要定位于管周细胞。这些细胞也是 p75 的表达位点。相比之下，NGF和NT3主要在支持细胞和间质细胞中表达。作者得出的结论是，这些数据证明了妊娠中期人类胎儿睾丸中神经营养因子及其受体的表达，并表明在调节生殖细胞和管周细胞的增殖和存活中可能发挥作用。

基底前脑基底核（NB）的胆碱能投射神经元表达 NGF 受体 p75（NTR）和 TrkA，从而促进细胞存活。这些相同的细胞在阿尔茨海默病中经历广泛的退化（AD；104300）。计数等人（2004）发现，与 18 名无认知障碍（NCI）的患者和 16 名轻度/中度认知障碍（MCI）的患者相比，15 名 AD 患者的 4 个皮质大脑区域的 TrkA 水平平均降低了约 50%。相比之下，各诊断组的皮质 p75（NTR）水平保持稳定。简易精神状态检查（MMSE）的分数与前扣带回、上额叶和上颞皮质的 TrkA 水平相关。计数等人（2004）提出TrkA水平降低可能是AD中NB胆碱能功能异常的原因或结果。

AML1（RUNX1; 151385）/ETO（CBFA2T1; 133435）融合蛋白由 t（8;21）染色体易位产生，是与急性髓系白血病（AML; 601626）相关的有效转录调节剂。穆洛伊等人（2005）用携带 AML1/ETO 融合转录本的逆转录病毒转导 CD34（142230）阳性细胞，发现 AML1/ETO 表达上调 NTRK1。 NGF 的生理浓度增加了 AML1/ETO 转导细胞的增殖。此外，在液体培养中，NGF 和 IL3（147740）协同促进表达 ALM1/ETO 的细胞的扩增，但不促进对照 CD34 阳性细胞的扩增。穆洛伊等人（2005）检查了大量的AML骨髓或外周血样本，发现含有t（8;21）易位的样本比没有易位的样本表达显着更高水平的NTRK1 mRNA。他们的结论是NGF/NTRK1信号通路可能参与了AML的发生。

圆锥角膜是一种常见的角膜营养不良，会导致严重的视力障碍。由于 NGF 参与营养作用和角膜伤口愈合，Lambiase 等人（2005）研究了受圆锥角膜影响的角膜中 NGF 通路的变化，发现 TRKA 表达完全缺失，NGF 和 p75（NTR）表达减少。 TRKA 表达的缺失与参与基因抑制的 SP3 短亚型（601804）表达的强烈增加以及参与基因激活的长 SP3 亚型的缺乏相关。此外，人角膜角膜细胞原代培养物中短 SP3 亚型的表达导致 TRKA 表达下调。兰比亚斯等人（2005）假设 SP 转录因子异构体的不平衡可能在控制 NGF 信号传导中发挥作用，从而促进圆锥角膜的发病机制。

武藤等人（2005）报道了一名有非霍奇金淋巴瘤病史的 86 岁日本男性，他出现了感觉轴突神经病和自主神经功能障碍。详细的实验室研究发现了 Trk 的副肿瘤性自身抗体。患者血清抑制大鼠嗜铬细胞瘤细胞中 NGF 诱导的神经突生长和 Trk 自身磷酸化，表明自身抗体是造成临床症状的原因。静脉注射人免疫球蛋白治疗导致临床改善。

德普曼等人（2008）报道，交感神经元之间为了生存而进行的发育竞争严重依赖于由目标神经支配启动并由一系列反馈回路介导的敏化过程。靶标衍生的 NGF（162030）促进小鼠和大鼠神经元中其自身受体 TrkA 的表达，并延长 TrkA 介导的信号。 NGF还控制脑源性神经营养因子（BDNF；113505）和神经营养蛋白-4（NT4；162662）的表达，它们通过受体p75，可以杀死具有低逆行NGF-TrkA信号传导的邻近神经元，而具有高NGF-TrkA信号传导的神经元TrkA 信号传导受到保护。任何这些反馈循环的扰动都会扰乱竞争的动态。德普曼等人（2008）提出，3 个靶标引发的事件对于神经元之间快速而有力的竞争至关重要：敏化、旁分泌凋亡信号传导以及免受此类影响的保护。

赫本等人（2014）发现，用金黄色葡萄球菌刺激巨噬细胞，而不是用其他细菌或葡萄球菌种类刺激巨噬细胞，会导致 NGF 前体和成熟 NGFB 的分泌，但不会导致其他神经营养因子的分泌。可能由于宿主和细菌蛋白酶的差异而导致 NGFB 水平降低的金黄色葡萄球菌菌株与全因死亡率增加相关。巨噬细胞、中性粒细胞和 TRKA 转染的 HeLa 细胞通过持续的钙信号传导对 NGFB 做出反应。表达与遗传性感觉和自主神经病 IV（HSAN4、CIPA；256800）相关的 TRKA 突变体（G517E；191315.0015）的细胞减少了钙信号传导，而野生型 TRKA 的激活导致吞噬作用增强、促炎细胞因子释放、吞噬体超氧化物生成和破坏金黄色葡萄球菌。对斑马鱼的研究表明，NGFB-TRKA 信号传导是脊椎动物对金黄色葡萄球菌免疫的进化保守组成部分。

NTRK1/TPM3融合基因

库利尔等人（1989）发现导致TRK癌基因转化能力的唯一变化是用编码TPM3的221个氨基末端残基的序列替换NTRK1的胞外结构域。

通过转染测定，Bongarzone 等人（1989）发现，在 16 名甲状腺乳头状癌患者中，有 4 名患者的原发肿瘤和/或转移瘤细胞中的 TRK 癌基因被激活（参见 188550）。

染色体重排导致甲状腺乳头状癌中 2 种不同癌基因的产生：RET/PTC（164761）和 NTRK1/TPM3（TRK）。这两种癌基因均由膜受体蛋白（分别为 RET 和 NTRK1）的酪氨酸激酶结构域与 5-prime 不相关序列融合而产生，产生具有异位、组成型酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白。格雷科等人（1993）确定在甲状腺肿瘤中检测到的 NTRK1 基因致癌重排涉及 3 个不同的基因：3 例中 TPM3 基因与 NTRK1 酪氨酸激酶结构域融合； TPR基因（189940）涉及3例； 1例TAG基因（TFG；602498）参与重排。格雷科等人（1993）发现所有 TRK 癌基因的重排都落在 NTRK1 基因的 2.9 kb XbaI/SmaI 限制性片段内。

Butti 等人在 8 例甲状腺乳头状癌中的 3 例中（1995）发现 NTRK1 基因的胞外结构域被编码 TPM3 基因 221 个氨基末端残基的序列取代是致癌 NTRK1 激活的原因。在所有这些基因中，非法重组涉及位于跨膜结构域上游的 611 bp NTRK1 内含子和位于外显子 7 和 8 之间的 TPM3 内含子。因此，由于置换机制，所有 TPM3/NTRK1 基因融合体均编码不变的转录物和相同的 70 kD 嵌合蛋白，其在酪氨酸上被组成型磷酸化。在 3 个肿瘤中的 2 个中，同时存在 TPM3/NTRK1 重组的互逆产物（5-prime TPM3/3-prime NTRK1 和 5-prime NTRK1/3-prime TPM3），并且先前证明这两个基因在1q 领导 Butti 等人（1995）表明染色体内倒位是它们重组的原因。在这些重组区域中，他们发现了一些重组元件以及回文、直接和反向重复序列以及 Alu 家族序列。

Wehrman 等人使用 3 维结构分析和蛋白质-蛋白质相互作用系统（2007）没有发现 TRKA 和 p75 异二聚化的证据。相反，TRKA 在与 NGF 相互作用后形成蟹状同二聚体，而 p75 作为未被 NGF 解离的预形成寡聚体存在于细胞表面。韦尔曼等人（2007）提出 TRKA 和 NGFR 不直接相互作用，但它们可能通过下游信号通路和/或共享转换因子分子的汇聚进行通信。

Nikoletopoulou 等人使用工程胚胎干细胞（2010）证明神经营养蛋白受体 TRKA 和 TRKC（191316）在体外和体内指示发育中的神经元死亡。相比之下，主要在中枢神经系统中表达的密切相关受体 TRKB（600456）则不然。这些结果表明 TRKA 和 TRKC 表现为依赖性受体，解释了为什么发育中的交感神经元和感觉神经元的生存变得依赖于营养因子。尼科莱托普卢等人（2010）表明，伴随着外周神经系统与中枢神经系统分离的 TRK 基因家族的扩展产生了一种新的细胞数量控制机制。

NTRK1/TFG融合基因

Greco 等人在一种甲状腺乳头状癌肿瘤中（1995）发现了一种嵌合癌基因，他们将其命名为 TRKT3，其中 NTRK1 的 1,412 个核苷酸与 TRK 融合基因（TFG; 602498）的 598 个核苷酸融合。格雷科等人（1995）确定 TRKT3 基因编码预测的 592 个氨基酸的嵌合蛋白，该蛋白在体内形成多聚体复合物。

▼ 分子遗传学

Mardy 等人在 7 个先天性对疼痛不敏感并伴有无汗症的家庭中进行了研究（CIPA; 256800）（1999）鉴定了 TRKA 基因的 11 个新突变：6 个错义突变、2 个移码突变、1 个无义突变和 2 个剪接位点突变。这种常染色体隐性遗传病突变的孟德尔遗传在 6 个可获得父母样本的家庭中得到证实。这些突变分布在参与神经生长因子结合的细胞外结构域以及细胞内信号转导结构域。两个突变（在同一条染色体上）与 arg85 与 ser（191315.0006）以及 his598 与 tyr 相关；gly607 与 val（191315.0005）相关；因此，它们可能代表双重和三重突变。三重突变很罕见，在戈谢病中已有报道；参见 230800.0009。双突变的报道更为频繁，例如导致泰萨克斯病的 HEXA 基因（272800.0036）和导致家族性高胆固醇血症的 LDLR 基因（143890.0055）。

三浦等人（2000）研究了来自 23 个不相关的日本 CIPA 家族的 46 个 CIPA 染色体中的 NTRK1 基因，其中包括 3 个先前报道的家族，并鉴定了 11 个新突变。其中四个是错义突变，导致 TRK 家族保守位置发生氨基酸取代。发现了 3 个移码突变和 3 个无义突变。其中之一是内含子分支位点突变（191315.0007），导致体外剪接异常。

沙茨基等人（2000）在患有 CIPA 的近亲以色列贝都因人中鉴定出 NTRK1 基因中的 2 个新突变：以色列南部内盖夫的大多数患者中的 1926insT（191315.0010），以及不同地区的 pro689 至 leu 突变（191315.0011）。以色列北部的贝都因人隔离区。

三浦等人（2000）报告了第二例 1 号染色体父系单亲二倍体（UPD）病例，患者为先天性疼痛不敏感伴无汗症的男性患者，该患者足月发育正常，没有表现出明显的畸形或畸形。他仅具有 CIPA 的常见特征，即 TRKA 基因座处存在纯合突变（1726delC；191315.0001），核型正常，没有可见的缺失或单体 1 的证据。TRKA 基因座的单倍型分析和整个 1 号染色体的等位基因型分析表明，这对染色体完全来自他的父亲。通过对 1 号染色体以外的常染色体进行分析，排除了非母性。研究结果进一步支持了以下观点：1 号染色体上不存在对表型有重大影响的父系印记基因。

马迪等人（2001）将各种 CIPA 引起的突变引入 TRKA cDNA 中，并检查了神经元和非神经元细胞中 NGF 刺激的自磷酸化。细胞外结构域的两个突变被异常处理，并显示神经元细胞的自身磷酸化减弱。酪氨酸激酶结构域中的五个突变，包括从 gly571 突变为 arg（191315.0003），作为野生型 TRKA 进行处理，但在神经元和非神经元细胞中均显示出明显减弱的自磷酸化。相比之下，arg85 到 ser（191315.0006），his598 到 tyr； gly607 至 val（191315.0005）先前检测为双重和三重突变，可能是特定种族背景中的多态性。

Indo（2001）回顾了 NTRK1 基因的突变和多态性。已鉴定出三十七个不同的突变。

印度等人（2001）报道了 CIPA 患者 TRKA 基因中的 8 个新突变，在来自 5 个国家的 9 个家庭中以纯合或杂合状态检测到。在1个家族中，1号染色体的父系单亲二体性被认为是TRKA基因突变纯合性降低的原因。一名来自美国的西班牙裔患者患有 2 种常染色体遗传性疾病：CIPA 和丙酮酸激酶（PK）缺陷（266200），其基因位点对应到密切相关的染色体区域。在纯合先证者的 TRKA 和 PKLR（609712）基因中分别检测到剪接突变和错义突变。因此，两种疾病的一致发生归因于两种孤立突变基因的组合，而不是相邻的基因综合征。

▼ 动物模型

斯迈恩等人（1994）发现缺乏 Trka 基因的小鼠具有先天性对疼痛不敏感并伴有无汗症的显着特征（CIPA; 256800），包括对疼痛刺激的反应丧失，尽管无汗症在动物中并不明显。这促使 Indo 等人（1996）考虑将人类 TRKA 同源物作为 CIPA 基因的候选者。在 3 名具有近亲父母的无关 CIPA 患者中，他们在 TRKA 基因的酪氨酸激酶结构域中检测到缺失（191315.0001）、剪接位点畸变（191315.0002）和错义突变（191315.0003）。研究结果向 Indo 等人提出建议（1996）认为 NGF-TRKA 系统在伤害感受接收系统的发育和功能以及通过人体出汗建立体温调节方面起着至关重要的作用。

乌戈里尼等人（2007）发现 MNAC13（一种具有已知中和特性的抗 TrkA 抗体）可以在急性炎症和慢性神经性疼痛的小鼠模型中诱导镇痛。 MNAC13 治疗对神经病变模型产生持久作用，并导致坐骨神经结扎小鼠的功能显着恢复。此外，MNAC13 治疗增强了阈下剂量阿片类药物的镇痛作用。

裸鼹鼠是一种地下啮齿动物，缺乏人类、大鼠和小鼠中发现的几种疼痛行为，包括 NGF 无法产生热痛觉过敏。奥默巴西克等人（2016）发现裸鼹鼠细胞拥有 Trpv1 致敏所需的信号成分，这是 NGF 诱导的痛觉过敏的必要成分。此外，裸鼹鼠 Trpv1 通道在 Trpv1 -/- 小鼠的感觉神经元中表达时能够被 NGF 敏化。然而，由于 Trka 功能低下，参与下游信号转导途径的效率较低，裸鼹鼠 Trpv1 离子通道在分离的裸鼹鼠感觉神经元中不被 NGF 敏化。对不同物种Trka的序列和功能分析表明，裸鼹鼠Trka保守的胞内激酶结构域中1至3个氨基酸的变化使其无法参与伤害感受器敏化。电子显微镜分析表明，与成年裸鼹鼠相比，Trka 功能低下会导致其周围神经中出现更多的 C 纤维。

李等人（2019）表明，抑制小鼠骨骼感觉神经内的 Trka 会导致应力性骨折部位的神经支配、血管化和成骨细胞活性减少，并损害骨折愈合。化疗引起的小鼠周围神经病变概括了应力性骨折期间 Trka 抑制的主要特征。作者得出结论，TRKA 是感觉神经再生和正常骨折修复所必需的。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1，1-BP DEL，1726C

Indo 等人在一位先天性疼痛不敏感患者中（CIPA; 256800）（1996）发现 NTRK1 基因外显子 C 中核苷酸 1726 处的单个碱基 C 缺失。该缺失发生在编码酪氨酸激酶结构域的区域，导致下游发生移码和过早终止密码子。先证者和她的父母对于缺失分别是纯合子和杂合子。在证明中添加的注释中，Indo 等人（1996）表明他们发现了另一名外显子 C 中具有相同单碱基缺失的纯合子患者。

三浦等人（2000）发现 1726delC 突变存在于所研究的 40 条 CIPA 染色体中的 20 条中。在6个家族中，受影响个体的突变是纯合的；在8个家庭中，它是杂合的。

1726delC 突变导致外显子 14 中氨基酸 arg548 之后出现移码和过早终止密码子。在 Miura 等人报道的 1 号染色体父本单亲异构体的情况下（2000），父亲的突变是杂合的，母亲的野生型等位基因是纯合的。突变发生在源自祖母的 1 号染色体上。外祖父母均未携带该突变。

.0002 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1、IVSDS、A-C、+3

Indo 等人对 2 名先天性疼痛不敏感伴无汗症的厄瓜多尔兄弟（GM08382 和 GM08383）（CIPA；256800）进行了研究（1996）在 NTRK1 基因的 1 个等位基因上发现了外显子 D（核苷酸 1872-2112）的缺失。另一个等位基因上同一外显子（核苷酸 1966-2112）的部分被删除，表明存在 RNA 剪接错误。部分外显子缺失显然是由于隐藏剪接供体位点的激活所致。基因组 DNA 测序显示，外显子 D 和 E 之间内含子的 5 素剪接位点在第三个位置包含 A 到 C 的颠换。已知此类突变会导致前一个外显子的跳跃。外显子 D 和侧翼外显子/内含子连接处未发现取代。限制性消化分析表明，GM08382 和 GM08383（NIGMS 细胞库中细胞系的识别号）对于 A-C 颠换而言是纯合的，并且亲本是杂合的。

.0003 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1、GLY571ARG

在一名先天性对疼痛和无汗症不敏感的患者中（CIPA；256800），Indo 等人（1996）在外显子 C 的核苷酸 1795 处发现 G 到 C 的转换，导致 gly571 到 arg（G571R）的取代。患者和父母的这种突变分别是纯合子和杂合子。作者指出，G571 位于酪氨酸激酶结构域中，在 14 种受体酪氨酸激酶中保守，包括人 TRKB（600456）和 TRKC（191316），这表明它对酶活性很重要。

.0004 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1、ARG774PRO

在一名先天性对疼痛和无汗症不敏感的意大利患者中（CIPA；256800），Greco 等人（1999）鉴定了外显子 17 中核苷酸 2405 处 G-to-C 颠换的纯合性，预测 arg774-to-pro（R774P）取代。该家族的其他成员都是杂合子；事实上，R774P 突变存在于两位外祖父母身上，他们没有血缘关系记录，但来自同一个村庄。生物学和生化研究与功能丧失效应一致。

.0005 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1、GLN9TER、HIS598TYR 和 GLY607VAL

Mardy 等人在一位患有先天性疼痛无汗症的意大利患者中（CIPA; 256800）（1999）发现 NTRK1 基因中外显子 1 和 15 的三重突变存在纯合性，导致 1 个无义突变（gln9 变为 ter；Q9X）和 2 个错义突变（his598 变为 tyr，gly607 变为 val）。马迪等人（1999）认为 Q9X 突变是该家族中 CIPA 最可能的原因。后来确定错义突变对 NTRK1 的自磷酸化没有影响（Mardy 等，2001），因此很可能是该群体中的多态性。

.0006 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1、IVS4、G-C、-1 和 ARG85SER

Mardy 等人在一位来自阿拉伯联合酋长国的患有先天性疼痛不敏感伴无汗症的男性患者（CIPA; 256800）中进行了研究（1999）发现 NTRK1 基因中双突变的纯合性：外显子 4（IVS4-1G-C）第一个位置的 G 到 C 颠换，以及外显子 2 中核苷酸 337 处的 C 到 A 颠换导致 arg85 到 Ser（R85S）的替换。后一种突变后来被确定对 NTRK1 的自磷酸化没有影响（Mardy 等人，2001），因此可能是该群体中的多态性。

.0007 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1、IVS7AS、T-A、-33

Miura 等人在一位患有先天性疼痛无汗症的日本患者中（CIPA; 256800）（2000）鉴定了一个内含子分支位点突变 IVS7AS-33 T-A，在体外引起异常剪接。

.0008 甲状腺癌，家族性髓样
NTRK1、TYR604HIS

Gimm 等人通过对 31 例散发性甲状腺髓样癌（155240）进行 SSCP 分析（1999）检测到 NTRK1 基因 5 个外显子（外显子 4 和 14-17）的变异。所有变体也存在于相应的种系 DNA 中。有趣的是，外显子 15 密码子 604（C1810T/Y604H）和密码子 613（G1838T/V613G; 191315.0009）的序列变异总是一起出现，可能代表连锁不平衡。

.0009 甲状腺癌，家族性髓样
NTRK1、VAL613GLY

讨论 Gimm 等人在 31 例散发性甲状腺髓样癌（155240）中以复合杂合状态发现的 NTRK1 基因中的 val613-to-gly（V613G）突变（1999），参见 191315.0008。

.0010 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1，1-BP INS，1926T

Shatzky 等人对来自以色列南部内盖夫 16 个贝都因家庭的先天性疼痛不敏感患者（CIPA; 256800）进行了研究（2000）在 NTRK1 基因中发现了一个 1 bp 插入（1926insT）。该突变用于6例产前诊断。

.0011 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1、PRO689LEU

Shatzky 等人在来自以色列北部的贝都因人中患有先天性疼痛不敏感伴无汗症的患者中（CIPA；256800）（2000）在 NTRK1 基因中发现了 pro689 到 leu（P689L）的突变。

.0012 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1、TYR359CYS

霍尔登等人（2001）描述了一个来自巴基斯坦近亲家庭的男孩，他从小就反复发作发热，脚踝无痛受伤，被发现有跟骨骨折，后来出现跗骨神经性关节退行性变。检查发现远端疼痛和温度感觉丧失以及广泛无汗。腓肠神经活检显示小口径有髓神经纤维密度严重减少，但无髓神经轴突仅适度减少。霍尔登等人（2001）得出结论，病理结果与 V 型遗传性感觉和自主神经病最一致（HSAN5; 608654）； HSAN V 与常见的先天性疼痛不敏感伴无汗症（CIPA 或 HSAN4；256800）的区别在于小有髓纤维的选择性丢失（Low 等，1978；Donaghy 等，1987）。由于巴基斯坦患者的 NTRK1 基因外显子 8 存在 tyr359 至 cys 错义突变，Houlden 等人是纯合子（2001）得出结论，HSAN IV 和 V 不是不同的疾病，而是 NTRK1 基因突变的不同表现。

托斯卡诺等人（2002）建议 Houlden 等人报告的患者（2001）有 HSAN4，而不是 HSAN5，并指出 Houlden 等人（2001）的诊断主要基于病理结果。

.0013 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1、MET581VAL

在一个患有先天性疼痛不敏感伴无汗症（CIPA；256800）的大家庭中，这个家庭来自日本南部的一个偏远小岛，有很多近亲婚姻，Yotsumoto等人（1999）发现了一个 met581-to-val（M581V）突变，该突变发生在 NTRK1 酪氨酸激酶结构域的 V 子结构域（β-5 链）内。氨基酸取代是由 NTRK1 基因外显子 14 中核苷酸 1825 处的 A 到 G 转变引起的。 3名受影响者均为成年人，与其他CIPA患者相比，临床症状较轻，包括正常的体温感觉和相对较长的生存期。两名患者的 M581V 突变为纯合子。米兰达等人（2002）证明M581V突变导致转染的COS-1和NIH 3T3细胞中NTRK1受体活性降低。

.0014 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1、2-BP DEL、207TG

Suriu 等人在 2 名患有先天性疼痛不敏感伴无汗症的同胞中（CIPA; 256800），其无亲属关系的以色列父母是摩洛哥犹太血统（2009）在 NTRK1 基因的外显子 1 中发现了纯合 2-bp 缺失（207delTG），导致移码和密码子 86 处提前终止。每个未受影响的亲本都是杂合突变。这种突变是在来自摩洛哥犹太人血统的第二个无关家庭的携带者中以杂合状态发现的，该家庭中有 2 人患有 CIPA 并死亡。在 600 条对照染色体中未发现该突变。单倍型分析表明突变等位基因周围有共享标记。这两个家庭都来自摩洛哥南部千堡谷沿岸的一个绿洲小村庄斯库拉。居住在那里的大多数犹太家庭成员在 20 世纪 50 年代移民到以色列。共同的祖先表明 207delTG 可能是一个创始人突变。

.0015 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1、GLY517GLU

Hepburn 等人在患有 HSAN4（CIPA; 256800）的白人家庭受影响成员中（2014）鉴定了 NTRK1 基因中的复合杂合突变：c.1550G-A 转变，导致 gly517-to-glu（G517E）取代，以及内含子 6（c.717+4A）中的 A-T 颠换-T; 191315.0016），导致拼接缺陷。赫本等人（2014）发现 G517E 突变与 NGFB（162030）刺激后钙信号传导减少有关。

.0016 对疼痛不敏感，先天性，无汗症
NTRK1、IVS6DS、A-T、+4

讨论 NTRK1 基因（c.717+4A-T）内含子 6 中的剪接位点突变，该突变由 Hepburn 等人在 HSAN4 患者（CIPA; 256800）的复合杂合状态下发现（2014），参见 191315.0015。