特定增长停滞 6; GAS6

AXL 受体酪氨酸激酶配体； AXLLG
AXL刺激因子； AXSF

HGNC 批准的基因符号：GAS6

细胞遗传学位置：13q34 基因组坐标（GRCh38）：13:113,820,549-113,864,076（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

曼菲奥莱蒂等人（1993）描述了一种生长停滞特异性基因，其 cDNA 是从饥饿血清的 NIH 3T3 细胞中分离出来的。该基因被作者命名为gas6，在饥饿细胞中表达为丰富的2.6-kb mRNA，但在用血清或成纤维细胞生长因子刺激细胞后显着减少。从 HeLa 细胞中分离出人类同源物，预计编码 678 个氨基酸的蛋白质，与小鼠蛋白质具有 81% 的同一性，与人类蛋白质 S（176880）具有 44% 的同一性，人类蛋白质 S 是凝血过程中维生素 K 依赖性负向共调节因子途径。 Gas6 和 Protein S 之间最相似的区域出现在富含 γ 羧化谷氨酸的结构域和 4 个 EGF 样结构域中。

▼ 基因功能

Varnum 等人研究 AXL 受体酪氨酸激酶（109135）的功能（1995）推测 AXL 可能参与刺激细胞增殖以响应适当的信号，即激活受体的配体。他们纯化了一种 AXL 刺激因子，并表明它与 GAS6 基因的产物相同。

斯蒂特等人（1995）同样发现蛋白 S 及其相关的 GAS6 是啮齿动物和人类中发现的 TYRO3（600341）和 AXL 受体酪氨酸激酶家族的配体。 GAS6 的功能尚不清楚，但其与蛋白 S 的同源性及其结合 AXL 的能力表明其在凝血和其他系统中都发挥作用。

GAS6 基因的产物是 AXL、MER（604705）和 TYRO3 酪氨酸激酶受体的配体，是一种维生素 K 依赖性蛋白，结构上与抗凝蛋白 S 相关，但缺乏抗凝活性。 Gas6 缺陷小鼠可免受血栓形成（Angelillo-Scherrer 等人，2001；Yanagita 等人，2002），证明了这种蛋白质在心血管系统中的重要性。穆尼奥斯等人（2004）确定了 GAS6 的内含子-外显子结构，并分析了该基因是否存在可能与动脉粥样硬化血栓性疾病相关的等位基因变异。通过计算机分析，他们确定了 GAS6 基因的序列，该基因跨越 43.8 kb 的 DNA，由 15 个外显子组成。他们还鉴定了 8 个不同的变体，并被确认为 SNP。对 110 名健康对照者和 188 名动脉粥样硬化血栓性疾病患者中的 5 个 SNP 进行的初步分析表明，对照者和中风患者之间在其中一个变体 834+7G-A 的等位基因分布上存在统计学显着差异。

假型是携带一种病毒的基因组和另一种病毒的一种或多种蛋白质的病毒颗粒（Temperton 和 Wright，2009）。森园等人（2011）研究了缺乏包膜结合的慢病毒假型的感染性，并观察到某些细胞类型残留的高感染性。保留的感染性是由培养基中的可溶性牛蛋白S赋予的。森园等人（2011）表明牛蛋白 S 及其人类同源物 GAS6 通过将病毒体包膜磷脂酰丝氨酸桥接到靶细胞上存在的 AXL 来介导病毒与靶细胞的结合。

福尔戈等人（2016）证明 TAM 受体酪氨酸激酶 Mer 和 Axl 调节小胶质细胞的损伤感知和死亡脑细胞的常规非炎症清除功能。福尔戈等人（2016）发现，缺乏小胶质细胞 Mer 和 Axl 的成年小鼠表现出凋亡细胞的明显积累，特别是在中枢神经系统（CNS）的神经发生区域，并且小胶质细胞对成体神经发生过程中产生的凋亡细胞的吞噬通常是由两者驱动的TAM 受体配体 Gas6 和蛋白 S。作者利用实时 2 光子成像证明，小胶质细胞对脑损伤的反应也是受 TAM 调节的，因为 TAM 缺陷的小胶质细胞表现出过程运动性降低和向损伤部位的收敛延迟。福尔戈等人（2016）还表明，在帕金森病小鼠模型中形成的炎症环境中，Axl 的小胶质细胞表达显着上调（168600）。福尔戈等人（2016）得出的结论是，这些结果确立了 TAM 受体既是小胶质细胞生理学的控制器，也是中枢神经系统疾病治疗干预的潜在靶标。

▼ 测绘

萨科内等人（1995）通过荧光原位杂交将人类 GAS6 定位到染色体 13q34。科伦坡等人（1992）将 Gas6 基因定位到小鼠 8 号染色体上。

▼ 动物模型

安吉洛-谢勒等人（2001）培育了 Gas6 -/- 小鼠，发现它们可以免受静脉和动脉血栓形成，但没有表现出自发出血，并且在剪尾后出血正常。 Gas6 抗体可在体外抑制血小板聚集，并保护小鼠免受致命的血栓栓塞，且不会引起体内出血。 Gas6 响应已知激动剂而增强血小板聚集和分泌。 Gas6 -/- 小鼠的血小板功能障碍与血小板信号转导缺陷患者的血小板功能障碍相似。安吉洛-谢勒等人（2001）的结论是，虽然 GAS6 对于基线止血似乎是多余的，但它是一种血小板反应放大器，在病理性血栓形成中发挥着重要作用。

安吉洛-谢勒等人（2005）生成的小鼠缺乏 3 种 Gas6 受体中的一种：Tyro3、Axl 或 Mertk。丢失任何 1 个 Gas6 受体或捕获 Gas6 的 Axl 可溶性胞外结构域的传递可以保护小鼠免受危及生命的血栓形成。 Gas6 受体的缺失并不能阻止最初的血小板聚集，但会损害随后的血小板聚集的稳定性，至少部分是通过减少由外向内的信号传导和血小板颗粒分泌来实现的。 Gas6 通过其受体激活 PI3K 和 Akt（参见 164730）并刺激 β-3 整联蛋白（173470）的酪氨酸磷酸化，从而通过 α-IIb（607759）-β-3 放大由外向内的信号传导。