WD 重复平面单元极性效应器； WDCP

染色体 2 开放解读码组 86; C2ORF86
FRITZ，果蝇，同源物
BBS15 基因；BBS15

HGNC 批准的基因符号：WDPCP

细胞遗传学位置：2p15 基因组坐标（GRCh38）：2:63,119,559-63,840,826（来自 NCBI）

▼ 说明

WDPCP 基因编码果蝇“fritz”的直系同源基因。控制平面细胞极性的细胞质 WD40 重复蛋白（Kim et al., 2010）。 WDPCP 定位于纤毛基部和肌动蛋白细胞骨架，是纤毛发生和定向细胞迁移所必需的（Cui et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

在果蝇中，科利尔等人（2005）描述了“弗里茨”；（frtz），编码进化上保守的卷曲螺旋 WD40 蛋白，该蛋白在核心平面细胞极性（PCP）蛋白（例如“卷曲”603408 和“蓬乱”）下游细胞自主地发挥作用; 601365）调节翼细胞前毛起始位点的位置和数量。

科利尔等人（2005）发现人类 Fritz 基因编码一种由 713 个氨基酸组成的蛋白质，具有卷曲螺旋结构域、2 个 WD40 重复序列和富含脯氨酸的结构域。弗里茨富含脯氨酸的区域是物种中差异最大的。在果蝇中，它含有 14.5% 的脯氨酸，预计会折叠成随机卷曲。在哺乳动物 Fritz 蛋白中，等效区域较短，且脯氨酸含量不明显，并且在小鼠和人类之间存在显着差异，仅显示 45% 的同一性，而其余蛋白质的同一性为 82%。果蝇、小鼠和人类 Fritz 蛋白在其 C 末端共享一个高度保守的疏水性 10 个氨基酸肽。哺乳动物 Fritz 的 2 个 WD40 重复折叠在一起形成 β 螺旋桨结构，为蛋白质-蛋白质相互作用提供表面。

使用免疫组织化学分析，Cui 等人（2013）发现小鼠 Wdpcp 是一种纤毛蛋白，与 Sept2（601506）共定位于 IMCD3 小鼠内髓集合管细胞和转染的 NIH3T3 成纤维细胞中纤毛基部的环状结构中。 Wdpcp 还与 Sept2 共定位于小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）的肌动蛋白丝中。

▼ 测绘

Hartz（2010）根据 WDPCP 序列（GenBank AF131737）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 WDPCP 基因对应到染色体 2p15。

崔等人（2013）指出小鼠 Wdpcp 基因定位于 11 号染色体。

▼ 基因功能

金等人（2010）确定 PCP 蛋白 Fritz 对 septin（参见 SEPT7, 603151）定位的控制是爪蟾胚胎中集体细胞运动和纤毛发生的关键控制点。作者证明了 Fritz 和 septins 控制会聚延伸和胚孔闭合。 Fritz morphants在颅面形态发生和hedgehog（见600725）信号方面表现出缺陷，类似于与纤毛发生缺陷相关的缺陷。

Toriyama 等人在小鼠肾 IMCD3 细胞中使用串联亲和纯化和质谱分析，然后进行下拉和免疫共沉淀分析（2016）识别并描述了一个调节模块，他们将其称为 CPLANE（纤毛发生和平面极性效应器）。核心 CPLANE 复合体由 Intu（610621）、Fuz（610622）和 Wdpcp 组成，这些蛋白也与 Cplane1（614571）和 Rsg1（CPLANE2）强烈相互作用。作者指出，在人类蛋白质的高通量筛选中观察到类似的相互作用，并且在果蝇中是保守的。 Intu、Fuz、Wdpcp、Rsg1 和 Cplane1 位于非洲爪蟾多纤毛细胞（MCC）的基体周围。敲低实验显示蛋白质之间功能相互作用的复杂层次结构，其中 Cplane1 是所有 CPLANE 蛋白基体定位所必需的，但 Fuz 位于层次结构的顶部。蛋白质组数据表明，CPLANE 蛋白与核心和外周鞭毛内转运 A（IFT-A）复合体亚基特异性相互作用，但不与 IFT-B 亚基相互作用。在爪蟾 MCC 中，Cplane1 需要将外周 IFT-A 亚基募集到基体，以便组装到 IFT-A 核心上。 Cplane1或Wdpcp敲低后，缺乏外周蛋白的IFT-A核心颗粒被注入轴丝并进行正常的双向转移，而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。

▼ 分子遗传学

巴代-比德尔综合征

由于弗里茨在非洲爪蟾的会聚延伸和纤毛发生中的作用，Kim 等人（2010）研究了人类 Fritz 对 Meckel-Gruber 综合征（参见 249000）和 Bardet-Biedl 综合征（209900）疾病的影响。金等人（2010）发现与对照组相比，Meckel-Gruber 综合征和 Bardet-Biedl 综合征患者的人 Fritz（C2ORF86）的非同义编码变化显着丰富（192 名患者中有 6 个等位基因，而 384 名患者中有 0 个等位基因；p 小于 0.015）。在梅克尔-格鲁伯综合征队列中，Kim 等人（2010）没有鉴定出足以解释表型的等位基因，这表明这些变化可能与主要的梅克尔-格鲁伯综合征基因座相互作用。在 Bardet-Biedl 综合征队列中，Kim 等人（2010）发现 384 个种族匹配的对照、HapMap 和 1,000 个基因组中不存在 2 个杂合错义等位基因。此外，其中 2 个变化对应到弗里茨蛋白预测的 β 螺旋桨结构的相同表面暴露面。值得注意的是，金等人（2010）发现纯合 Fritz 突变与 Bardet-Biedl 综合征家族中的疾病分离（613580.0001）。

先天性心脏缺陷、舌错构瘤和多指并指

萨里等人（2015）报道了一名患有先天性心脏缺陷、舌头错构瘤和多指畸形（CHDTHP; 217085）的女孩，她是错义（D54N; 613580.0004）和移码突变（613580.0005）的复合杂合子。

Toriyama 等人对一名患有 CHDTHP 的卢森堡 5 岁男孩进行了研究（2016）鉴定了先前报道的 D54N 突变和 WDPCP 基因中的移码突变（613580.0006）的复合杂合性。

▼ 动物模型

使用乙基亚硝基脲诱变筛选，Cui 等人（2013）鉴定出具有 Wdpcp 突变的小鼠，他们将其称为 Wdpcp（cys40）。 Wdpcp（cys40）突变是224A-G转变，导致Wdpcp转录本中的剪接缺陷和Wdpcp蛋白的过早终止。在突变小鼠中未检测到 Wdpcp（cys40）蛋白。 Wdpcp（cys40）小鼠具有与Mks1（609883）突变小鼠相似的表型，包括无眼症、肾脏和其他器官囊肿、复杂的先天性心脏缺陷（包括动脉干或肺动脉闭锁）以及房室间隔缺损。一些 Wdpcp（cys40）小鼠患有双肾、面裂和/或腭裂、气管食管瘘和泄殖腔分隔缺陷。 Wdpcp -/- 小鼠在出生时死亡，具有与 Wdpcp（cys40）小鼠相同的发育异常谱。在 Wdpcp -/- 或 Wdpcp（cys40）小鼠中未观察到偏侧性缺陷。对 Wdpcp（cys40）突变体胚胎和 MEF 的检查显示初级纤毛的纤毛发生有缺陷，但运动纤毛则不然。大多数 Wdpcp（cys40） MEF 缺乏初级纤毛，而那些具有纤毛的稀有细胞在纤毛过渡区显示 Sept2、Mks1 和 Nphp1（607100）缺失或错误定位。突变胚胎和细胞表现出 Shh（600725）信号传导破坏和 PCP 缺陷，包括非规范 Wnt 表达减少（参见 606359）和规范 Wnt 信号传导上调。培养中的 Wdpcp（cys40）细胞还表现出不存在 Sept2 阳性应力纤维、膜波纹减少、焦点接触异常强以及缺乏极化运动。 Wdpcp 的功能在低等脊椎动物中似乎并不保守，因为在斑马鱼中吗啉代介导的 wdpcp 敲低引起了一系列表明运动纤毛缺陷的表型，但没有破坏纤毛发生。

鸟山等人（2016）生成了 Wdpcp-null 小鼠，并在胚胎第 14.5 天观察到具有 Y 形掌骨的多指畸形。此外，突变型腭凝结比野生型胚胎更靠近内侧形成，并且未能延伸到口腔中。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 BARDET-BIEDL 综合征 15（1 名患者）
WDPCP、NT76、G-T、-1

Kim 等人在 Bardet-Biedl 综合征 15（BBS15; 615992）患者的 cDNA 中（2010）鉴定了 WDPCP 基因剪接位点 -1 位置处 G 到 T 转变的纯合性。父母和未受影响的同胞都是杂合子携带者。这种突变发生在 Fritz 的一个不变位置上，但在 384 条对照染色体、HapMap 或 1,000 个基因组中并未发现。

.0002 BARDET-BIEDL 综合征 12，修饰符
WDPCP、LEU208PHE

Kim 等人在患有 Bardet-Biedl 综合征 12（BBS12; 615989）的患者中（2010）鉴定了 WDPCP 基因中 624G-C 颠换的杂合性，导致密码子 208（L208F）处亮氨酸替换为苯丙氨酸。该患者也是 BBS12 基因突变的复合杂合子（610683）。

.0003 梅克尔综合征，6 型，修饰符
WDPCP、ARG55LYS

Kim 等人在一名患有 Meckel-Gruber 综合征 6（MKS6; 612284）的患者中（2010）鉴定了 WDPCP 基因（R55K）密码子 55 处精氨酸到亮氨酸取代的杂合性。该突变源自 164G-A 转变。该患者也是 CC2D2A 基因突变的复合杂合子（612013）。

.0004 先天性心脏缺陷、舌错构瘤和多趾畸形
WDPCP、ASP54ASN

萨里等人（2015）报道了一名患有先天性心脏缺陷、舌头错构瘤和多指畸形（CHDTHP; 217085）的 3 岁女孩，她是 WDPCP 基因突变的复合杂合子。一种是 c.160G-A 转换，导致 asp54 到 asn（D54N）替换。患者的母亲是这种突变的杂合子，而未受影响的同胞均不携带这种突变。 D54N 取代在整个进化过程中高度保守，从斑马鱼到水蚤；该变体与 Kim 等人报道的 R55K（613580.0003）非同义编码变体直接相邻（2010）一位患有梅克尔综合征 6 的患者（MKS6; 612284）。由于电荷变化，多种算法预测 D54N 错义突变是有害的，并且还可能破坏剪接位点。在千人基因组计划数据库中未发现该基因，在外显子组测序计划数据库中仅发现一次，出现频率为每 11,827 人中就有 1 人。 WDPCP 中的另一个突变是 2 bp 缺失，c.552_553del，导致 cys185（C185fs）后发生移码替换。这种突变存在于患者无症状的父亲、兄弟和姐妹身上。

Toriyama 等人对一名患有 CHDTHP 的 5 岁卢森堡男孩（病例 1）进行了研究（2016）鉴定了 WDPCP 基因中 D54N 突变和 2 bp 缺失（526_527delTT; 613580.0006）的复合杂合性。后一种突变预计会导致移码，从而导致提前终止密码子（Leu176Ilefs*21）。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。 D54N 突变被称为 D54A，移码突变的影响被称为 Leu176PhefsTer23，如图 6 所示。

.0005 先天性心脏缺陷、舌错构瘤和多趾畸形
WDPCP、2-BP DEL、NT552

Saari 等人讨论了 WDPCP 基因中的 c.552_553del 突变，该突变在患有先天性心脏缺陷、舌错构瘤和多指畸形（CHDTHP; 217085）的患者中以复合杂合状态发现（2015），参见 613580.0004。

.0006 先天性心脏缺陷、舌错构瘤和多趾畸形
WDPCP、2-BP DEL、NT526

Toriyama 等人讨论了 WDPCP 基因中的 c.526_527delTT 突变，该突变在患有先天性心脏缺陷、舌错构瘤和多指并指（CHDTHP; 217085）的患者中以复合杂合状态发现（2016），参见 613580.0004。