D-2-羟基戊二酸尿2； D2HGA2

有证据表明 D-2-羟基戊二酸尿症 2（D2HGA2） 是由染色体 15q26 上线粒体异柠檬酸脱氢酶 2（IDH2; 147650） 基因的杂合突变引起的。

有关 D-2-羟基戊二酸尿症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 D2HGA1（600721）。

▼ 临床特征

克拉南代克等人（2010） 对 17 名不相关的 D-2-羟基戊二酸尿症患者进行了表型特征分析，这些患者的 D2HGDH 基因没有突变（609186）。这些个体具有与由 D2HGDH 基因突变引起的 D2HGA（600721） 相关的相同表型谱（即，从无症状到发育迟缓、癫痫、肌张力低下、心肌病和畸形特征）。 15 名患者（9 名女性和 6 名男性）被发现 IDH 基因突变（参见分子遗传学）。 9 名患者死亡，年龄在几个月到 14 岁之间。仍然活着的人年龄从 3 岁到 22 岁不等。 14 名个体中尿 D-2-羟基戊二酸（以 mmol/mol 肌酐计）的平均值为 2,153，高于 D2HGA1 中 D-2-羟基戊二酸的排泄量（20 名个体中的平均值为 969）。

▼ 遗传

Kranendijk 等人报道的 D-2-羟基戊二酸尿症-2 在家族中的遗传模式（2010）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

IDH1（147700） 或 IDH2 基因的体细胞突变已被证明会导致酶将 2-酮戊二酸（2-KG） 转化为 D-2-羟基戊二酸（D2HG） 的能力异常（Yan 等人， 2009；Ward 等人，2010）。为此，Kranendijk 等人（2010） 在 17 名不相关的 D2HGA 患者中寻找 IDH1 或 IDH2 基因的突变，而 D2HGDH 基因没有突变。克拉南代克等人（2010） 在这 17 个人中，有 15 个人没有发现 IDH1 基因突变，但发现了 IDH2 基因突变。 14 例具有 R140Q 突变（147650.0001），1 例具有 R140G 突变（147650.0002）。体细胞 R140Q 突变已在急性髓系白血病中被发现，并被证明会导致 D-2-羟基戊二酸的异常产生（Ward 等，2010）。与 1 型患者相比，2 型患者 D-2-羟基戊二酸的排泄量较高，最好的解释是这种代谢物的过度产生。线粒体IDH2的参与也与D-2-羟基戊二酸源自线粒体2-KG的发现一致。在 9 组父母中的 8 组中未检测到突变，表明杂合突变是从头出现的，并且 D2HGA 2 型是常染色体显性性状。然而，在 1 个家庭中，3 名受影响的妊娠被诊断为羊水中 D-2-羟基戊二酸水平升高，这表明母亲体内存在生殖系嵌合体，而她自己的尿 D-2-羟基戊二酸水平正常，并且在她的血液中表现出体细胞嵌合体。

▼ 发病机制

克拉南代克等人（2010）表明，尽管D2HGDH酶在IDH2突变的患者中正常发挥作用，但活性D2HGDH蛋白似乎缺乏氧化由含有R140突变的IDH2形成的所有D-2-羟基戊二酸的催化能力。因此，Kranendijk 等人（2010） 将这些患者的疾病称为 D2HGA 2 型。