磷酸过多症伴智力发育障碍综合征 4； HPMRS4

患有智力低下综合症 4 的磷酸过多症
糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 10； GPIBD10

高磷酸酯酶症伴智力发育障碍综合征 4（HPMRS4）是由染色体 17q12 上 PGAP3 基因（611801）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

伴有智力发育障碍综合征 4 型高磷酸酯酶症（HPMRS4）是一种常染色体隐性遗传性神经系统疾病，其特征是精神运动发育严重迟缓、智力发育受损、言语习得缺乏、癫痫发作和面部特征畸形。实验室研究显示血清碱性磷酸酶升高（Howard 等人总结，2014 年）。该疾病是由糖基磷脂酰肌醇（GPI）生物合成缺陷引起的。

有关 HPMRS 遗传异质性的讨论，请参阅 HPMRS1（239300）。

有关 GPI 生物合成缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 GPIBD1（610293）。

▼ 临床特征

霍华德等人（2014）报道了来自 3 个家庭的 5 名患有 HPMRS4 的患者。 Thompson 等人此前曾报道过其中一名患者（2012）。所有患者自婴儿早期起精神运动发育就严重迟缓，伴有肌张力减退和无法孤立说话或行走。 4 名患者在 18 个月至 12 岁之间出现癫痫发作； 3 例出现全身性癫痫发作，1 例出现肌阵挛性癫痫发作。畸形的面部特征包括距离过远、上斜的睑裂、宽鼻梁、短鼻子、长人中、上唇凹陷、饱满的脸颊和肉质的大耳垂。 1 个家庭中的 3 名同胞患有出生后小头畸形（-2 至 -3 SD）。 2例患者患有腭裂，1例患者的头颅MRI显示胼胝体薄、侧脑室扩张。实验室研究显示血清碱性磷酸酶升高。短指指骨不存在。

马迪雷乌拉等人（2018）报告了 5 个沙特家庭有 9 名 HPMRS4 患者（虽然文中指出有8名患者，但补充表中对9名患者进行了特征描述。）这些患者最初被诊断为Toriello-Carey综合征（217980），原因是Pierre-Robin综合征、小脑发育不全、颈短和发育迟缓。 PGAP3 变体的检测促使人们对碱性磷酸酶水平进行了调查，发现碱性磷酸酶水平非常高，范围为 529 至 1206 单位/升。患者有球鼻、内眦赘皮、上斜睑裂、巨角膜、小头畸形、U形腭裂、重叠脚趾、牙列异常、胼胝体发育不全、小脑发育不全伴蚓部缺失。 1 名患者出现第三脑室与后颅窝相通，另一名患者出现脑萎缩，还有 1 名患者出现孤立性小脑蚓部发育不全。 2 名患者的脑部 MRI 正常，4 名患者未进行脑部影像学检查。三名患者出现癫痫发作。五名患者患有听力损失。

巴洛拜德等人（2018）报道了来自 3 个中东国家（沙特阿拉伯、卡塔尔和阿曼）的 8 个家庭的 14 名 HPMRS4 患者。所有患者均表现出 HPMRS4 的典型特征，包括特征性相貌（眼距过远、睑裂宽、鼻梁和鼻尖宽、鼻子短而突出、上唇薄且呈帐篷状、脸颊饱满、耳垂大且肉质、位置低且靠后）旋转耳朵）。 9 名患者（64%）患有腭裂，6 名患者（42%）患有牙齿异常，5 名患者（36%）患有巨角膜，3 名患者（21%）患有先天性心脏缺陷。所有患者均患有严重智力发育障碍和肌张力低下，5 名患者（36%）患有癫痫，2 名患者（14%）患有轻度至重度听力损失。 5 名患者的 MRI 发现异常。所有患者的碱性磷酸酶水平均升高。

阿克贡·多根等人（2019）报道了来自土耳其的 2 名同胞患有 HPMRS4。出生时，年长的兄弟姐妹被诊断患有小下颌后缩和腭裂。 2个月大时，他被发现患有短头畸形、前囟门宽、眼距过大、睑裂上斜、肉质耳垂大、左耳坑、鼻梁宽、人中长、上唇薄、鸡胸和指甲发育不全。他患有肌张力低下和左侧腹股沟疝气。超声心动图显示卵圆孔未闭。脑部 MRI 显示额顶萎缩，双侧侧脑室增大。他患有严重的发育迟缓，并因吸入性肺炎而反复住院。 18个月大时，他因吸入性肺炎去世。 1个月大时，他的妹妹被发现有类似的畸形，包括短头畸形、前囟门宽、距离过远、眼睑裂向上倾斜且狭窄、巩膜蓝色、肉质大耳垂、鼻梁宽、人中长、上唇薄、肥厚。牙龈、稀疏稀疏的毛发和漏斗胸。她还患有肌张力低下、脐疝和单侧马蹄内翻。超声心动图显示卵圆孔未闭和左心室同心肥厚。脑部 MRI 显示胼胝体发育不全，并伴有轻微的海马结构异常。随后的评估显示她患有严重的整体发育迟缓，并且由于吸入性肺炎而反复住院。两名同胞的碱性磷酸酶水平均升高。

▼ 遗传

Howard 等人报道的 HPMRS4 在家庭中的遗传模式（2014）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Howard 等人在来自 3 个患有 HPMRS4 家族的 5 名患者中（2014）鉴定了 PGAP3 基因的纯合或复合杂合突变（611801.0001-611801.0004）。第一个家族的突变是通过外显子组测序发现的。将野生型 PGAP3 转染到同时缺乏 PGAP3 和 PGAP2 的 CHO 细胞（615187）中，恢复了脂肪酸重塑的第一步，但第二步仍然有缺陷，导致 GPI 锚定蛋白的表面水平降低。 CHO 细胞的体外功能表达研究表明，突变型 PGAP3 蛋白不具有或仅具有残余酶活性。

Maddirevula 等人在来自 5 个沙特家庭的 9 名患有 HPMRS4 的患者中（2018）鉴定了 PGAP3 基因中 his284 至 tyr（H284Y；611801.0005）突变的纯合性。

Balobaid 等人在来自 8 个阿拉伯家庭的 14 名患有 HPMRS4 的患者中（2018）鉴定了 PGAP3 基因中 3 个错义突变的纯合性，包括 H284Y、H284R（611801.0006）和 S107L。其中七个家庭是近亲关系。这些突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的，在所有可以从父母那里获得DNA的家庭中，这些突变都与该疾病分离。

Akgun Dogan 等人有 2 名来自土耳其的近亲兄弟姐妹，患有 HPMRS4（2019）鉴定了 PGAP3 基因中无义突变的纯合性（Y169X; 611801.0007）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。