多个表皮生长因子样域 10； MEGF10

KIAA1780

HGNC 批准的基因符号：MEGF10

细胞遗传学位置：5q23.2 基因组坐标（GRCh38）：5:127,229,300-127,461,222（来自 NCBI）

▼ 说明

MEGF10基因编码单个跨膜蛋白，胞外部分有17个EGF样结构域，胞质结构域有多个酪氨酸磷酸化残基，表明它介导细胞增殖和分化等信号传导（Takayama等人总结，2016）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的成人海马 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2001）克隆了 MEGF10，他们将其称为 KIAA1780。该转录本在其 3 引物末端含有一个重复元件，推导的 1,192 个氨基酸的蛋白质具有一个 N 端信号序列，后面是 17 个 EGF（131530）样重复序列和一个跨膜结构域。 MEGF10 与大鼠 Megf6（604266）和人 MEGF11（612454）具有显着相似性。 RT-PCR ELISA 检测到成人和胎儿大脑、成人脊髓以及所有检查的成人大脑区域中存在中等表达。在骨骼肌中检测到较低的表达，并且在检查的其他组织中检测到很少或没有表达。

Suzuki 和 Nakayama（2007）确定 MEGF10 具有与线虫 Ced1 相似的结构域结构，Ced1 是一种参与凋亡尸体吞噬作用的蛋白质。这些 MEGF10 结构域包括 EGF 样重复区域之前的 emilin（参见 130660）样（EMI）结构域，以及跨膜结构域之后的 NPxY 和 YxxL 基序。

Suzuki 和 Nakayama（2007）通过对几种小鼠组织的 Northern blot 分析发现，Megf10 的表达仅限于大脑。 RT-PCR 还检测到成年小鼠睾丸和骨骼肌中 Megf10 的低表达。小鼠胚胎的原位杂交从胚胎第11天开始就检测到了Megf10。在成年小鼠大脑中，Megf10 mRNA仅限于小脑分子层的星状细胞。

在小鼠胚胎中，Logan 等人（2011）在胚胎第（E） 11 天发现尾神经管的底板和腹侧区域有 Megf10 表达。Megf10 与腹侧区域的 Pax6（607108）表达重叠； Pax6 参与体细胞运动神经元的命运决定。较老的小鼠胚胎（E15.5）在中枢神经系统、脊髓和其他发育中的骨骼肌中，特别是在前胸壁周围的肌肉群中，显示出 Megf10 的广泛中等表达。成年小鼠的膈肌胸大肌以及脊髓灰质的中间神经元和运动神经元的细胞体中显示出Megf10。高浓度的 Megf10 也存在于神经肌肉接头处，表明 Megf10 在神经肌肉传递或终板形成中发挥作用。

▼ 基因功能

Suzuki 和 Nakayama（2007）发现转染 HEK293 细胞的荧光标记 MEGF10 在镀膜玻璃表面产生不规则的马赛克状图案。大多数MEGF10仅限于转染细胞的基底表面，并且在细胞边缘或板状伪足中不表达。 MEGF10将细胞紧密地结合在镀膜玻璃上，导致表型扁平、细胞运动受限并阻碍细胞分裂。延时荧光显微镜表明，MEGF10 单体与涂层玻璃表面结合，并且额外的 MEGF10 分子积累成多聚体，最终形成不规则马赛克图案的复杂蛋白质网络，将细胞膜与基底结合。突变分析表明，MEGF10 的 EMI 结构域和 17 个非典型 EGF 样结构域是嵌合表达模式所必需的。将表达 MEGF10 的细胞与凋亡细胞共培养表明，MEGF10 在吞噬凋亡细胞的过程中在接触区域周围积累。

Suzuki 和 Nakayama（2007）观察到过度表达 MEGF10 的 HEK293 细胞产生了几个大液泡，这些液泡融合形成一个大液泡。突变分析表明，含有 YxxL 基序的 MEGF10 C 末端区域负责液泡的形成。 MEGF10 与转换因子蛋白 AP50（AP2M1; 601024）相互作用，AP50 是网格蛋白包被的小凹的一个成分。在共表达 MEGF10 和 AP50 的细胞中，这两种蛋白以马赛克样模式共定位，类似于单独过表达 MEGF10 的细胞所显示的模式。 MEGF10 还与 AP2-α（AP2A1; 601026）和 -β（AP2B1; 601025）以及 β-肌动蛋白（ACTB; 102630）相关。 MEGF10 在转染的 HEK293 细胞中通过泛素化和酪氨酸磷酸化进行修饰。

凯等人（2012）在小鼠中证明，2 种相关的跨膜蛋白 MEGF10 和 MEGF11（612454）在 2 种视网膜中间神经元亚型、星爆无长突细胞和水平细胞形成马赛克中具有关键作用。 MEGF10和MEGF11及其无脊椎动物亲属线虫CED1和果蝇Draper迄今为止主要被研究作为细胞凋亡或轴突损伤后吞噬碎片所必需的受体。凯等人（2012）认为他们的结果表明该基因家族的成员也可以作为神经元阵列模式的亚型特异性配体。

钟等人（2013）报道了星形胶质细胞在主动吞噬中枢神经系统突触中的作用。该过程有助于介导突触消除，需要 MEGF10 和 MERTK（604705）吞噬途径，并且强烈依赖于神经元活动。星形胶质细胞通路均存在缺陷的发育中小鼠无法正常完善其视网膜原化连接，并保留了过多的功能性突触。最后，Chung 等人（2013）表明，在成年小鼠大脑中，星形胶质细胞持续吞噬兴奋性和抑制性突触。钟等人（2013）得出的结论是，他们的研究揭示了星形胶质细胞在介导发育中和成人大脑中突触消除中的新作用，并确定 MEGF10 和 MERTK 是神经回路细化的突触重塑中的关键蛋白质。

萨哈等人（2017）发现 C2C12 小鼠成肌细胞中 Megf10 的敲低会减少其增殖和迁移。 Megf10 与 Notch1（190198）在 C2C12 细胞膜上共定位，并且 Megf10 和 Notch1 的表达同步上升和下降。免疫沉淀和突变分析表明，Megf10 和 Notch1 的胞内结构域相互作用，Megf10 的敲低会损害 Notch1 的核定位。 tyr1016 和 tyr1099 的突变消除了 Megf10 磷酸化，也抑制了 Megf10 与 Notch1 的相互作用。

▼ 测绘

Hartz（2008）根据 MEGF10 序列（GenBank AB058696）与基因组序列（build 36.1）的比对，将 MEGF10 基因对应到染色体 5q23.2。

▼ 分子遗传学

先天性肌病 10A，严重变异型

Logan 等人在来自 5 个患有严重先天性肌病 10（CMYP10A; 614399）家庭的 7 名患者中（2011）鉴定了 MEGF10 基因中的纯合或复合杂合突变（612453.0001-612453.0006）。第一个突变是通过单倍型分析以及随后对患有该疾病的近亲家庭进行外显子组测序发现的。除 1 个突变外，所有突变均被截短，导致蛋白质功能丧失。哈特利等人此前曾报道过其中两个家庭（2007）。所有患者在出生时或婴儿早期均出现膈肌麻痹引起的呼吸窘迫。所有受影响的受试者都依赖呼吸机，并且都患有吞咽困难，其中一些需要胃造口术喂养。所有患者都有严重的肌张力低下和无力，尤其是上肢和远端肌肉，以及反射消失。其他更多变化的特征包括高弓腭或腭裂、手指挛缩和马蹄内翻。肌电图显示肌病改变，神经传导速度正常。骨骼肌活检显示小且不完全融合的肌纤维和稀疏有核的合胞体。研究结果与成肌细胞和卫星细胞增殖减少一致。

Pierson 等人在一名患有 CMYP10A 的 10 岁女孩（患者 UDP2437）中进行了研究（2013）鉴定出包含 MEGF10 基因（612453.0009）外显子 7 的纯合缺失。该缺失是通过 SNP 阵列分析发现的，并通过 PCR 扩增和桑格测序证实，在未受影响的家庭成员中以杂合状态存在。

Takayama 等人在一名 16 岁日本男孩（患者 1）中发现，该男孩的父母无关，患有 CMYP10A（2016）在 MEGF10 基因（612453.0010）中发现了纯合移码突变。通过全外显子组测序发现的突变遗传自未受影响的父母。患者肌肉活检的蛋白质印迹分析显示不存在 MEGF10 蛋白。

先天性肌病 10B，轻度变异

Boyden 等人在 3 名患有先天性肌病 10B（CMYP10B; 620249）的姐妹中（2012）鉴定了 MEGF10 基因中 2 个错义突变的复合杂合性（C326R, 612453.0007 和 C774R, 612453.0006）。这些突变是通过全基因组测序发现的。在另外 272 名患有不明原因肌病的患者中对该基因进行筛查，发现其中 1 名患者存在错义突变（R71W; 612453.0008）杂合子，该突变遗传自未受影响的父母；然而，无法在患者身上发现第二种致病突变。博伊登等人（2012）表明，与 CMYP10A 患者相比，他们的患者中较温和的表型可能是由于错义突变造成的一些残留 MEGF10 功能，而不是在后者患者中发现的移码或截短突变。鉴于小鼠 Megf10 在卫星细胞中的作用（Holterman 等人，2007），Boyden 等人（2012）假设 MEGF10 突变患者卫星细胞的过度分化可能会耗尽可用于再生受损肌纤维的自我更新细胞群。

Takayama 等人在一名日本女孩（患者 2）中，由无关父母所生，患有 CMYP10B（2016）鉴定了 MEGF10 基因中的复合杂合突变：错义变体（C810Y; 612453.0011）和剪接位点突变（612453.0012）。这些突变是通过靶向重测序发现的。未受影响的父亲中存在剪接位点突变；未获得未受影响母亲的 DNA。体外研究表明，C810Y 变体降低了 MEGF10 的酪氨酸磷酸化。

Harris 等人在一名患有 CMYP10B 的 66 岁男性中（2018）鉴定了 MEGF10 基因中的复合杂合突变：C118R（612453.0013）和剪接位点突变（612453.0014）。哈里斯等人（2018）指出，影响 MEGF10 胞外 EGF 样结构域的半胱氨酸取代是最常报道的错义突变，并且已被证明与细胞内结构域中 MEGF10 酪氨酸磷酸化的减少有关。

Croci 等人是一名 22 岁男性，父母是意大利近亲，患有 CMYP10B（2022）鉴定出 MEGF10 基因中的纯合错义突变（C699S; 612453.0015）。 gnomAD 数据库中不存在该变体。没有对该变体进行功能研究。

▼ 基因型/表型相关性

克罗奇等人（2022）指出 MEGF10 突变会导致多种肌肉疾病，从严重的婴儿肌病（CMYP10A）到病程更有利的轻度慢性肌病（CMYP10B）；然而，严重的 CMYP10A 和较温和的 CMYP10B 之间的特征有相当大的重叠。具有更多破坏性突变（包括无义突变或移码突变）的患者表现出更严重的表型，而那些具有影响 EGF 样结构域中保守半胱氨酸残基的错义突变的患者表现出不太严重的表型，呼吸衰竭发作较晚，肌肉活检显示为小核心。。

▼ 动物模型

在小鼠中，霍尔特曼等人（2007）将 Megf10 鉴定为一种静态卫星细胞标记，也在骨骼肌母细胞中表达，但在分化的肌纤维中不表达。成肌细胞中Megf10的逆转录病毒表达导致增殖增强并抑制分化。 Megf10 的实验调节改变了 Pax7（167410）和生肌调节因子的表达水平。 Megf10 的敲低导致激活卫星细胞的早熟分化，并与 Notch 蛋白水平降低相关（参见，例如，NOTCH1，190198）。研究结果表明，Megf10 代表一种新型跨膜蛋白，可调节卫星细胞群增殖和分化之间的平衡。

博伊登等人（2012）发现斑马鱼中Megf10基因的吗啡啉敲低会导致异常表型，包括未孵化的卵、弯曲的尾巴、游泳和运动障碍以及肌肉组织紊乱，如肌原纤维紊乱、体节形状异常和条纹减少，所有这些都是一致的患有肌病。

萨哈等人（2017）发现与野生型相比，Megf10 -/- 成肌细胞的原代培养物显示出增殖和迁移减少。在体内，Megf10 -/- 小鼠具有正常的活动能力，并且在缺乏运动的情况下仅出现轻微的骨骼肌异常。然而，Megf10 -/- 肌肉在组织学上显示出对损伤的延迟反应。 mdx（参见 DMD，300377）突变小鼠中 Megf10 的缺失导致更严重的表型，运动活动减少，肌肉通透性和纤维化增加，以及损伤后肌肉再生受损。

▼ 等位基因变异体（15 个选定示例）：

.0001 先天性肌病 10A，严重变异
MEGF10、10-BP DUP、NT2288

Logan 等人在巴基斯坦近亲家庭（B 族）患有严重变异型先天性肌病 10A（CMYP10A；614399）的受影响成员中（2011）在 MEGF10 基因的外显子 19 中发现了纯合 10 bp 重复（c.2288_2297dup），导致移码和提前终止（Asp766GlufsTer4）。在 300 条对照染色体或 1000 个基因组计划数据库的约 1,000 个样本中未发现该突变。对患者细胞的分析表明，由于无义介导的 mRNA 衰减，它是无效等位基因。免疫印迹分析显示患者肌肉样本中完全缺乏 MEGF10 蛋白。患者在婴儿期出现肌张力低下、吞咽困难和呼吸窘迫，在出生后最初几个月需要机械通气。一名患者在婴儿期死亡，另一名患者在 12 岁时死亡。

.0002 先天性肌病 10A，严重变异
MEGF10、TRP520TER

来自斯里兰卡的一个近亲家庭（A 族）的受影响成员患有严重先天性肌病 10A（CMYP10A；614399），最初由 Hartley 等人报道（2007），洛根等人（2011）鉴定出 MEGF10 基因外显子 13 中的纯合 c.1559G-A 转变，导致 trp520 至 ter（W520X）取代。在 200 条对照染色体或 1000 个基因组计划数据库的约 1,000 个对照样本中未发现该突变。患者在出生后的最初几个月出现肌张力低下、吞咽困难和呼吸窘迫，需要机械通气。两人当时分别年仅 12 岁和 15 岁。

.0003 先天性肌病 10A，严重变异
MEGF10、CYS767TER

来自卡塔尔的一个近亲家庭（C 族）的受影响成员患有严重先天性肌病 10A（CMYP10A；614399），最初由 Hartley 等人报道（2007），洛根等人（2011）鉴定出 MEGF10 基因外显子 19 中的纯合 c.2301C-A 颠换，导致 cys767 至 ter（C767X）取代。在 200 条对照染色体或 1000 个基因组计划数据库的约 1,000 个对照样本中未发现该突变。患者出现肌张力低下、膈肌膨出、出生后头几个月需要机械通气的呼吸窘迫以及吞咽困难。其中一名死者年仅 9 岁。

.0004 先天性肌病 10A，严重变异
MEGF10、TYR1048TER

Logan 等人在 2 名同胞中，由近亲土耳其父母（D 家庭）所生，患有严重先天性肌病 10A（CMYP10A；614399）（2011）鉴定出 MEGF10 基因外显子 25 中的纯合 c.3144T-G 颠换，导致 tyr1048 至 ter（Y1048X）取代。在 200 条对照染色体或 1000 个基因组计划数据库的约 1,000 个对照样本中未发现该突变。患者在出生后的最初几个月表现出胎动减少、肌张力低下、吞咽困难、膈肌膨出以及需要机械通气的呼吸功能不全。两人都在出生第一年就去世了。

.0005 先天性肌病 10A，严重变异
MEGF10，1-BP DEL，1325C

Logan 等人发现，一名 8 岁男孩患有严重的先天性肌病 10A（CMYP10A；614399），其父母来自英格兰（E 族），父母无关（2011）鉴定了 MEGF10 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 12 中的 1-bp 缺失（c.1325delC），导致移码和提前终止，以及 c.2320T-C 转变，导致 cys774- to-arg（C774R; 612453.0006）取代了该蛋白第 16 个 EGF 样重复序列中外显子 19 中高度保守的残基。在 200 条对照染色体或 1000 个基因组计划数据库的约 1,000 个对照样本中均未发现突变。患者在出生后的最初几个月表现出胎动减少、肌张力低下、吞咽困难和呼吸功能不全，需要机械通气。

.0006 先天性肌病 10A，严重变异
包括先天性肌病 10B，轻度变异
MEGF10，CYS774ARG

先天性肌病 10A，严重变异型

Logan 等人讨论了 MEGF10 基因中的 cys774 至 arg（C774R）突变，该突变在严重先天性肌病 10A（CMYP10A；614399）患者的复合杂合状态下发现（2011），参见 612453.0005。

先天性肌病 10B，轻度变异

Boyden 等人的 3 名姐妹，由欧洲混血血统的无关白人父母所生，患有轻度先天性肌病 10B（CMYP10B；620249）（2012）鉴定了 MEGF10 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 19 中的 c.2320T-C 转换导致 C774R 取代，外显子 10 中的 c.976T-C 转换导致 C326R 突变（612453.0007）。这两种突变都发生在 EGF 样结构域中高度保守的残基中，并且在多个对照中不存在。由于这两种突变都会影响重要的二硫键形成半胱氨酸残基，因此它们可能会破坏蛋白质结构。通过全基因组测序鉴定了突变。该表型没有 Logan 等人报道的那么严重（2011），以及博伊登等人报道的姐妹（2012）二十多岁还活着。

变体函数

萨哈等人（2017）指出MEGF10中的cys774是高度保守的细胞外半胱氨酸。当 C774R 突变体 MEGF10 在 C2C12 小鼠成肌细胞中表达时，过度表达会损害增殖和迁移。

.0007 先天性肌病 10B，轻度变异
MEGF10、CYS326ARG

Boyden 等人讨论了 MEGF10 基因中的 cys326 至 arg（C326R）突变，该突变在先天性肌病 10B 轻度变异（CMYP10B；620249）患者的复合杂合状态下发现（2012），参见 612453.0006。

.0008 先天性肌病 10B，轻度变异
MEGF10、ARG71TRP

Boyden 等人在一名患有轻度变异型先天性肌病 10B（CMYP10B；614399）的 12 岁葡萄牙裔女孩中进行了研究（2012）在 MEGF10 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 c.211C-T 转换，导致 emilin 结构域中的 arg71 到 trp（R71W）取代。该残基在 41 个物种中的 39 个物种中保守，并且在多个对照中未发现该突变。一位未受影响的父母是该突变的杂合子，但在患者身上未发现 MEGF10 基因的第二个缺陷。通过对 272 名不明原因肌病患者的 MEGF10 基因进行桑格测序，发现了该突变。

.0009 先天性肌病 10A，严重变异
MEGF10、757-BP DEL、EX7

在一名患有严重先天性肌病 10A（CMYP10A; 614399）的 10 岁女孩（患者 UDP2437）中，Pierson 等人（2013）鉴定了包含 MEGF10 基因外显子 7 的纯合 757-bp 缺失（chr5.126732224_126732470del, GRCh37）。该缺失是通过 SNP 阵列分析发现的，并通过 PCR 扩增和桑格测序证实，在未受影响的家庭成员中以杂合状态存在。对患者成肌细胞的测序表明，缺失导致移码和提前终止（Cys139ValfsTer115），可能引发无义介导的 mRNA 衰变。先证者有胎动减少、张力减退、手指挛缩、脊柱侧弯、无法行走以及需要气管切开术的婴儿呼吸功能不全。

.0010 先天性肌病 10A，严重变异
MEGF10、2-BP DEL、NT131

Takayama 等人对一名 16 岁日本男孩（患者 1）进行了研究，该男孩的父母无关，患有严重的先天性肌病 10A（CMYP10A；614399）（2016）在 MEGF10 基因中发现了一个纯合 2-bp 缺失（c.131_132del），导致移码和提前终止（Val44AlafsTer9）。通过全外显子组测序发现的突变遗传自未受影响的父母。患者肌肉活检的蛋白质印迹分析显示不存在 MEGF10 蛋白。患者在婴儿早期就出现全身肌张力低下、近端肌无力和喂养不良的症状。他出现夜间呼吸通气不足和脊柱侧弯，并在 16 岁时失去了行走能力。

.0011 先天性肌病 10B，轻度变异
MEGF10、CYS810TYR

Takayama 等人在一名日本女孩（患者 2）中进行了研究，该女孩的父母无关，患有先天性肌病 10B（CMYP10B；620249）的轻度变异（2016）鉴定了 MEGF10 基因中的复合杂合突变：c.2429G-A 转变，导致 cys810-to-tyr（C810Y）取代，以及内含子 G-to-A 转变（c.2981-2A-G） ; 612453.0012），预计会导致拼接缺陷。这些突变是通过靶向重测序发现的。未受影响的父亲中存在剪接位点突变；未获得未受影响母亲的 DNA。对患者肌肉样本的 cDNA 分析表明，大多数转录本中存在 C810Y 突变，表明剪接位点突变经历了无义介导的 mRNA 衰减。体外研究表明，C810Y 变体降低了 MEGF10 的酪氨酸磷酸化。患者早期发育正常，8岁时出现中轴和四肢肌肉无力以及脊柱侧凸。 11 岁时，她出现呼吸衰竭，需要呼吸机支持。她13岁时突然去世。肌肉活检显示纤维尺寸变化和微核。

.0012 先天性肌病 10B，轻度变异
MEGF10、IVSAS、A-G、-2

用于讨论 MEGF10 基因中的内含子 G 到 A 转换（c.2981-2A-G），预计会导致剪接缺陷，该缺陷在先天性肌病 10B（CMYP10B）患者的复合杂合状态中发现；620249），作者：Takayama 等人（2016），参见 612453.0011。

.0013 先天性肌病 10B，轻度变异
MEGF10、CYS118ARG

Harris 等人在一名患有先天性肌病 10B 轻度变异型（CMYP10B; 620249）的 66 岁男性中（2018）鉴定了 MEGF10 基因中的复合杂合突变：c.352T-C 转变（c.352T-C，ENST00000503335），导致 cys118 到 arg（C118R）取代，以及内含子 G 到 T颠换（c.1426+1G-T；612453.0014），预计会导致剪接缺陷。这些突变是通过全外显子组测序发现的；未受影响的兄弟和同父异母兄弟的分离与这些突变在不同的等位基因上是相容的。尽管该患者自幼就有轻度肌无力病史，但他在 45 岁时因呼吸功能不全和近端肌无力而受到关注。肌肉活检显示以 1 型纤维为主和肌原纤维聚集的肌病特征。没有进行变体的功能研究。

.0014 先天性肌病 10B，轻度变异
MEGF10、IVSDS、G-T、+1

用于讨论 MEGF10 基因中的内含子 G 到 T 颠换（c.1426+1G-T，ENST00000503335），预计会导致剪接缺陷，该缺陷在先天性肌病 10B 患者的复合杂合状态中发现（CMYP10B；620249），作者：Harris 等人（2018），参见 612453.0013。

.0015 先天性肌病 10B，轻度变异
MEGF10、CYS699SER

Croci 等人发现，一名 22 岁男性，其父母是意大利近亲，患有先天性肌病 10B（CMYP10B；620249）的轻度变异（2022）鉴定了 MEGF10 基因中的纯合 c.2096G-C 颠换（c.2096G-C, NM_001256545.2），导致保守残基处的 cys699 到 Ser（C699S）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的父母中以杂合状态存在。 gnomAD 数据库中不存在它。没有对该变体进行功能研究。他在婴儿期表现出肌病表型和轴向肌张力减退。他的行走能力受损，最终需要轮椅才能长途行走，而且夜间通气不足。肌肉活检显示纤维尺寸变化、微核和肌原纤维改变。