气孔素样蛋白-2，过度磷酸化

超磷酸化 PARATARG-7

格拉斯等人（2009） 研究了 252 名患有意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS） 或多发性骨髓瘤的连续患者（参见 254500），其中包括 Preuss 等人之前报道的 192 名患者（2009），所有这些人的电泳结果均显示单克隆 IgA 或 IgG 副蛋白尖峰。测试了患者血清与 Preuss 等人的蛋白质的反应性（2009）指定为“paratarg-7”，已发现其与造口蛋白样蛋白 2（STOML2；608292） 相同，并且 252 名患者副蛋白中的 35 名（13.9%） 被证明与 paratarg-7 发生反应。 para蛋白与paratarg-7发生反应的患者和未与paratarg-7发生反应的患者在年龄、性别或病程方面没有显着差异。等电聚焦分析显示，所有 35 名具有 paratarg-7 特异性副蛋白的患者的裂解物的迁移情况与其他患者或对照的裂解物不同。这种差异在用碱性磷酸酶治疗后消失，所有 35 名具有抗 paratarg-7 副蛋白的先证者均被发现表达过度磷酸化的 paratarg-7，而在其余 217 名副蛋白不与 paratarg-7 结合的患者中未观察到过度磷酸化。在 200 名健康献血者中，有 4 名（2%）也发现了过度磷酸化，他们的血清中都没有单克隆免疫球蛋白。因此，paratarg-7 的过度磷酸化似乎与患 MGUS 或多发性骨髓瘤的风险显着增加相关（比值比，7.9；p = 0.0001）。对血清中含有 paratarg-7 特异性副蛋白的 35 个家族中的 8 个进行分析表明，paratarg-7 的过度磷酸化状态以常染色体显性方式遗传。格拉斯等人（2009） 指出，有一些健康的过度磷酸化 paratarg-7 携带者比各自的指示患者年龄更大，这表明年龄以外的因素决定了过度磷酸化 paratarg-7 携带者是否以及何时形成 paratarg-7 特异性副蛋白。

▼ 遗传

气孔蛋白样蛋白 2 的过度磷酸化作为常染色体显性性状遗传（Grass 等，2009）。

▼ 分子遗传学

通过对位于 paratarg-7 免疫原性区域内的 2 个丝氨酸残基进行定点诱变，然后表达重组片段，并使用来自健康对照和 MGUS、多发性骨髓瘤或华氏巨球蛋白血症患者的酶提取物进行互补测定。参见 153600），他们都携带过度磷酸化的 paratarg-7，Preuss 等人（2011） 确定 Ser17 是发生过度磷酸化的位点。使用等电聚焦结合合适的抑制剂对类淋巴母细胞系（LCL） 进行的研究表明，PRKCZ（176982） 是负责 paratarg-7 ser17 磷酸化的活性激酶，这一点已通过免疫共沉淀实验得到证实。对患者和对照组 LCL 的分析表明，两者均发生 paratarg-7 磷酸化，但携带过度磷酸化 paratarg-7 的患者去磷酸化受到抑制。 LCL 的蛋白酶抑制剂实验表明，PPP2CA（176915） 负责 paratarg-7 过度磷酸化形式的去磷酸化。尽管患者和对照组之间 PPP2CA 的总量没有差异，但磷酸化与非磷酸化 PPP2CA 的比例却存在显着差异：在患者中，PPP2CA 催化亚基 C 的磷酸化形式（在 tyr307 处磷酸化，从而使酶失活）丰富，而在健康供体中，非磷酸化的活性形式占主导地位。普鲁斯等人（2011） 得出结论，常染色体显性遗传的 paratarg-7 过度磷酸化的遗传缺陷不在 PPP2CA 本身，而是在通过其催化亚基磷酸化控制 PPP2CA 活性的基因或蛋白质中。