卷曲螺旋结构域含有蛋白质 103; CCDC103

SCHMALHANS、斑马鱼、同系物； SMH
PR46B，衣藻，同源物； PR46B

HGNC 批准的基因符号：CCDC103

细胞遗传学位置：17q21.31 基因组坐标（GRCh38）：17:44,899,729-44,905,390（来自 NCBI）

▼ 说明

CCDC103 是纤毛运动所需的进化上保守的蛋白动力臂锚定蛋白（Panizzi et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

通过数据库分析，Panizzi 等人（2012）鉴定了人类 CCDC103，它编码推导的 242 个氨基酸的蛋白质。 CCDC103 在进化上高度保守，在狗、牛、小鼠、鸡、斑马鱼和几种无脊椎动物中具有直系同源物。所有 CCDC103 直系同源物都包含保守的 N 端卷曲螺旋结构域。 Western blot 分析显示，人呼吸道上皮细胞的细胞质部分中存在 CCDC103 单体和二聚体的表达。在斑马鱼中，ccdc103 在所有具有活动纤毛的细胞中表达。 Ccdc103 在斑马鱼嗅板细胞的细胞质和轴丝中表达。

▼ 测绘

Gross（2012）根据 CCDC103 序列（GenBank NM_213607）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 CCDC103 基因对应到染色体 17q21.31。

▼ 基因功能

帕尼齐等人（2012）发现人类 CCDC103 的表达可以挽救 schmalhans（smh）突变斑马鱼的纤毛麻痹表型，该突变斑马鱼的 Ccdc103 基因有突变（参见动物模型）。人类 CCDC103 还在 smh 突变斑马鱼中恢复了动力蛋白臂组装。斑马鱼中的 Ccdc103 表达由 Foxj1a（602291）控制。对衣藻 Ccdc103 或 Pr46b 的研究表明，Ccdc103 与轴丝紧密结合，并作为动力蛋白臂与纤毛微管结合的核心因子发挥作用。

▼ 分子遗传学

Panizzi 等人对来自 6 个患有原发性纤毛运动障碍 17（CILD17; 614679）家庭的 10 名患者进行了研究（2012）鉴定了 CCDC103 基因中 2 个纯合突变中的 1 个：383delG（614677.0001）或 H154P（614677.0002）。其中 5 个家庭是近亲结婚且具有巴基斯坦血统，1 个家庭是非近亲结婚且具有德国血统。这些患者具有该疾病的典型特征，包括反复上呼吸道和下呼吸道感染、鼻窦炎、支气管扩张和可变性右位心或内位反位。电子显微镜显示，纤毛的内外动力臂存在不同的缺陷，即使在同一家族内，这些缺陷也有所不同。视频显微镜显示纤毛完全麻痹、搏动幅度减小或搏动协调性丧失。

▼ 动物模型

帕尼齐等人（2012）发现 schmalhans（smh）突变斑马鱼表现出纤毛病的多种特征，包括弯曲的体轴、随机的左右不对称和前肾囊肿。电子显微镜显示smh突变体缺乏内动力蛋白臂和外动力蛋白臂，而纤毛长度没有改变。与动力蛋白手臂缺陷一致，smh 突变体纤毛在前肾、嗅板和椎管中瘫痪。帕尼齐等人（2012）将 smh 突变鉴定为 Ccdc103 基因中的错义突变，导致蛋白质过早终止。注射野生型Ccdc103挽救了Smh突变斑马鱼的所有缺陷。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 原发性纤毛运动障碍，17 岁
CCDC103，1-BP INS，383G

Panizzi 等人在 3 个不相关的近亲巴基斯坦家庭的 6 名患有原发性纤毛运动障碍 17（CILD17; 614679）的受影响成员中进行了研究（2012）在 CCDC103 基因中发现了一个纯合 1-bp 插入（383insG），导致移码和提前终止（Gly128fsTer25）。在 smh 斑马鱼中注射突变 mRNA 并没有完全挽救表型，证实了其致病性。这些患者具有该疾病的典型特征，包括反复上呼吸道和下呼吸道感染、鼻窦炎和支气管扩张。 2 例患有右位心，1 例患有逆位。患者呼吸细胞显示沿着纤毛轴丝的外动力蛋白臂部分丧失，并且完全缺乏远端定位的2型外动力蛋白臂复合物。高速视频显微镜显示纤毛完全麻痹，与严重的外蛋白动力臂缺陷一致。

.0002 原发性纤毛运动障碍，17 岁
CCDC103、HIS154PRO

Panizzi 等人在 4 名原发性纤毛运动障碍（CILD17; 614679）患者中进行了研究（2012）在 CCDC103 基因的外显子 3 中发现了纯合的 461A-C 颠换，导致高度保守的残基处发生 his154-to-pro（H154P）取代。其中两名患者是巴基斯坦血统的无亲属关系的患者，另外两名患者是德国血统的同胞。在 180 个对照或 2 个 SNP 数据库中未发现该突变。在 smh 斑马鱼中注射突变 mRNA 可以部分挽救该表型，表明它是一个亚等位基因。这些患者具有该疾病的典型特征，包括新生儿呼吸窘迫、反复呼吸道感染、中耳炎、咳嗽以及可变内位。高速视频显微镜显示纤毛搏动幅度降低或搏动协调性丧失和纤毛麻痹，与可变的外动力蛋白臂缺陷一致。内部动力蛋白臂组件似乎组装正确，至少在一名患者身上如此。