过氧化物酶体生物生成因子 2； PEX2

过氧化物酶体膜蛋白 3； PXMP3
过氧化物酶体膜蛋白，35-KD； PMP35
过氧化物酶体组装因子 1； PAF1
过氧化物2

HGNC 批准的基因符号：PEX2

细胞遗传学位置：8q21.13 基因组坐标（GRCh38）：8:76,980,258-77,001,044（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Shimozawa 等人使用大鼠 PAF1 cDNA 探测人肝脏 cDNA 文库（1992）分离出一个具有 915 bp 开放阅读码组的 cDNA，与大鼠基因具有 86% 的核苷酸同一性和 88% 的推导氨基酸同一性。两条序列均编码一种蛋白质，该蛋白质在 C 端区域具有 2 个高度保守的推定跨膜序列和 7 个半胱氨酸残基。转染人 PAF1 cDNA 可以纠正患有 Zellweger 综合征的日本女孩（M.M.）细胞中的过氧化物酶体组装缺陷（参见 214100），但不能纠正其他互补类型细胞中的过氧化物酶体组装缺陷（Gartner 等人，1992）。正如这些结果所预测的，患者的成纤维细胞与缺乏过氧化物酶体的中国仓鼠卵巢突变体 Z65 细胞融合未能恢复过氧化物酶体。 Z65 细胞与其他过氧化物酶体生物合成障碍（PBD；601539）互补组的成纤维细胞融合确实导致过氧化物酶体的恢复。

贝尔托-勒塞利尔等人（1995）鉴定了 PAF1 基因的非哺乳动物同源物。这一发现纯属偶然，因为人们不会想到丝状真菌鹅足孢菌中的核融合（核融合）需要过氧化物酶体。在丝状子囊菌中，核受精是导致减数分裂和有性孢子形成过程的一部分。最初的 car1 突变体是在对孢子形成缺陷突变体的系统搜索中鉴定的（Simonet 和 Zickler，1972；Simonet 和 Zickler，1978）。贝尔托-勒塞利尔等人（1995）通过互补克隆了car1基因。从其序列推导的多肽显示出与哺乳动物PAF1基因的相似性：真菌和人类多肽在340个残基上显示出27%的同一性； car1含有与PAF1相同类型的锌指基序；最后，PAF1 的 2 个假定跨膜结构域中有 1 个在 car1 蛋白中惊人地保守。分子、生理、遗传和超微结构方法的结合提供了证据表明 P. anserina car1 蛋白实际上是一种过氧化物酶体蛋白。

Biermanns 和 Gartner（2000）使用噬菌体和 PAC 基因组文库获得了含有全长 PEX2 基因的克隆。 Northern 印迹分析检测到主要 1.5-kb 转录本和 2.4-kb 转录本的普遍表达，表明可能存在不同的亚型；在骨骼肌、心脏和胰腺中检测到最高表达。

▼ 基因结构

Biermanns 和 Gartner（2000）确定 PEX2 基因包含 4 个外显子，长度约为 17.5 kb。前 3 个外显子的长度范围为 32 至 110 bp，整个编码序列位于 1,275 bp 的外显子 4 中。启动子分析揭示了组织特异性转录起始位点和看家基因的特征，但没有过氧化物酶体增殖物反应元件被识别出来。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Shimozawa 等人（1993）将PAF1基因定位到染色体8q21.1；在完整出版物中，Masuno 等人（1994）使用符号 PXMP3。 Biermanns 和 Gartner（2000）通过 FISH 将 PEX2 基因定位到染色体 8q13-q21，并将小鼠 Pex2 基因定位到 3 号染色体的近端区域。

▼ 分子遗传学

过氧化物酶体生物合成障碍 5A（Zellweger）

下泽等人（1992）证明了过氧化物酶体组装因子-1（PAF1）中存在点突变（170993.0001），这是一种 35-kD 过氧化物酶体膜蛋白（PMP35），其 cDNA 已由 Tsukamoto 等人克隆（1991）。他们之前已经证明，这种蛋白质纠正了过氧化物酶体缺陷的中国仓鼠卵巢突变细胞系（Z65）中过氧化物酶体组装中的齐薇格样缺陷。他们从过氧化物酶体生物发生障碍（PBD；参见 214100）的 10 个或更多互补组中寻找包含 PAF1 突变患者的一组。他们研究了一名 8 个月大的日本女孩（M.M.），该女孩具有 Zellweger 综合征（PBD5A; 614866）的典型临床表现，以及血清中极长链脂肪酸的积累，所有 3 种过氧化物酶体 β-氧化酶均缺乏肝匀浆，皮肤成纤维细胞中缺乏过氧化物酶体，尸检时发现大脑中有大脑回和多小脑回，肝脾肿大，双侧肾皮质有许多小囊肿。 Shimozawa 等人使用哺乳动物表达载体（1992）将大鼠 PAF1 转染到患者细胞中，发现过氧化物酶体的发育，表明患者的主要缺陷是 PAF1 的人类直系同源物。

Roscher 等人使用体细胞融合来证明互补性（1989），矢岛等人（1992）和莫泽等人（1995）鉴定了 10 多个过氧化物酶体生物发生障碍的互补组，表明该细胞器的形成需要 10 多个基因。下泽等人（1993）发现它们的互补组 C、E 和 F 分别对应于 Brul 等人的第 3、2 和 5 组（1988）。此外，补充组8被证明与日本组A相同。Shimozawa等人（1993）提供了一个表格，比较了日本岐阜大学、巴尔的摩肯尼迪克里格研究所和阿姆斯特丹大学定义的互补组。他们指出，没有发现基因型和表型之间有明显的关系；单一互补组的临床表型可能是 Zellweger 综合征、新生儿肾上腺脑白质营养不良或婴儿 Refsum 病。

莫泽等人（1995）总共描述了 16 个互补组。患者M.M.（170993.0001）被发现属于互补组 10，称为 F 组（Shimozawa 等，1992），表明 PAF1（PEX2）是负责该互补组的基因。

过氧化物酶体生物合成障碍 5B

Shimozawa 等人在一名来自过氧化物酶体生物合成障碍互补组 10（F 组）的婴儿 Refsum 病（IRD；参见 PBD5B，614867）患者中（1999）鉴定了 PEX2 基因中的复合杂合突变（R118X, 170993.0001 和 E55K, 170993.0002）。

Sevin 等人在 2 名兄弟中发现了 PBD5B，其父母无关，表现为孤立性小脑性共济失调（2011）鉴定出 PEX2 基因中的纯合截短突变（170993.0006）。患者成纤维细胞显示正常的过氧化物酶体并含有过氧化氢酶，表明突变蛋白正确定位在过氧化物酶体膜中并保留了一些活性。没有进行进一步的功能研究。该报告扩大了与 PEX2 突变相关的表型谱，包括轻度和孤立性常染色体隐性小脑共济失调。

▼ 命名法

迪斯特尔等人（1996）为过氧化物酶体生物发生提供了统一的命名法。通过在各种实验生物体中使用遗传方法，在过去 10 年中已经鉴定出过氧化物酶体生物合成所需的 13 种蛋白质。其中五个已被证明在致命的 PBD 方面存在缺陷。然而，实验系统的多样性导致了过氧化物酶体组装基因和蛋白质的大量名称。迪斯特尔等人（1996）建议参与过氧化物酶体生物发生的蛋白质应命名为“过氧化物酶”，其中 PEX 代表基因缩写。尽管过氧化物酶体代谢酶或转录因子的缺陷可能会影响过氧化物酶体增殖和/或形态，但他们建议，此类蛋白质不应包含在这一组中。对于已知因素和未来确定的因素，蛋白质和基因将按发表特征的日期进行编号。在此系统中，PAF1 变为 PEX2。必要时，可以通过属和种的 1 个字母缩写来指定来源物种（例如 hsPEX2）。

▼ 动物模型

陈等人（2010）报道，果蝇 pex 突变体，包括 Pex2、Pex10（602859）和 Pex12（601758），忠实地再现了人类 PBD 的几个关键特征，包括过氧化物酶体蛋白输入受损、极长链脂肪酸（VLCFA）水平升高和生长迟缓。此外，pex功能的破坏导致精子发生缺陷，包括果蝇精母细胞胞质分裂失败。 VLCFA 水平升高会加剧这些精子发生缺陷，而 VLCFA 水平降低则会减轻这些缺陷。陈等人（2010）得出结论，pex 基因调节适当的 VLCFA 水平对于精子发生至关重要。

高岛等人（2021）使用 TALEN 介导的基因编辑来产生斑马鱼 pex2 敲除。只有 50% 的鱼存活到受精后 2 周，只有 14% 存活到生命第二个月结束。垂死的鱼消化道内几乎没有食物，表明进食异常。使用抗 Pmp70 和过氧化氢酶的抗体进行的免疫染色显示，在突变鱼的肝脏中没有检测到信号，表明过氧化物酶体结构完全丧失。突变鱼在胚胎时期也出现了肝脏脂肪变性。突变鱼未能性成熟；雌鱼的卵子发生受到抑制，而雄鱼具有成熟的睾丸和外观正常的精子，但可能无法发展出性成熟的行为。脂肪酸分析表明，突变鱼的不同组织（包括大脑、肝脏和眼睛）具有独特的脂肪酸谱。肝脏积累了饱和的超长链脂肪酸以及单不饱和脂肪酸和二不饱和脂肪酸，而大脑则积累了超长链多不饱和脂肪酸。转录组分析显示，突变鱼中参与配子发育、细胞趋化性、肌肉收缩和炎症反应的基因下调。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 过氧化物酶体生物发生障碍 5A（ZELLWEGER）
包含过氧化物酶体生物发生紊乱 5B
PEX2，ARG118TER（rs61752123）

过氧化物酶体生物合成障碍 5A（Zellweger）

通过对患者 M.M. 的 PAF1 进行测序患有 Zellweger 综合征（PBD5A；614866），Shimozawa 等人（1992）在第 355 个核苷酸处发现了 C 到 T 的突变（从起始甲硫氨酸密码子的第一个核苷酸开始计算）。这导致密码子 118 从 CGA（arg）变为 TGA（stop）。当 PAF1 cDNA 来自 M.M.被转染回她自己的成纤维细胞中，但没有得到纠正。父母双方均来自同一个村庄，但无亲属关系，他们都是突变杂合子。通过互补研究，Shimozawa 等人（1993）证明他们的 F 组与 Moser 等人的互补组 10 相同（1995）。此外，他们证明 PAF1 转染到 Brul 等人报道的荷兰患者的成纤维细胞中（1988）导致正常过氧化物酶体的形成。此外，他们还发现荷兰患者的细胞与日本患者的细胞具有相同的 355C-T 突变纯合子。

Gootjes 等人在一名非近亲德系犹太人父母所生的患有齐薇格综合症的女婴中（2004）鉴定了 R119X 突变的纯合性。她的姐姐也患有齐薇格综合症。两个兄弟姐妹都在婴儿早期就夭折了。

过氧化物酶体生物合成障碍 5B

下泽等人（1999）在患有婴儿 Refsum 病的患者中鉴定出复合杂合性中的 R119X 突变与错义突变（170993.0002）（见 614867）。

Mignarri 等人在一名 51 岁的意大利男性中发现了一名 51 岁的意大利男性，其父母无关，患有 PBD5B，表现为儿童期发病的小脑性共济失调和轴突感觉运动性多发性神经病（2012）鉴定了 PEX2 基因中 R119X 突变和 1 bp 插入（c.865_866insA; 170993.0006）的复合杂合性。患者成纤维细胞显示出过氧化物酶体缺陷的嵌合体，但尚未进行进一步的功能研究。

变异群体遗传学

Fedick 等人通过使用 TaqMan 基因分型测定、实时 PCR 和等位基因区分，对来自极端正统社区的 2,093 名德系犹太人后裔进行了筛查（2014）发现 PEX2 基因中 c.355C-T 突变（rs61752123）的携带频率为 0.813%（+/-0.3.85%）。他们建议将该突变用于针对该人群的筛选。

.0002 过氧化物酶体生物发生障碍 5B
PEX2、GLU55LYS

Shimozawa 等人在一名来自过氧化物酶体生物合成障碍互补组 10（F 组）的婴儿 Refsum 病（IRD；参见 PBD5B，614867）患者中（1999）发现了一个错义突变，导致 PEX2 基因产物（E55K） 55 位的谷氨酸被赖氨酸取代。该突变是在与 R119X（170993.0001）的复合杂合性中发现的。转染实验表明，含有E55K突变的细胞具有过氧化物酶体功能的镶嵌活性，而含有无义突变的细胞则没有。下泽等人（1999）得出结论，等位基因异质性影响过氧化物酶体蛋白的输入和功能，并调节过氧化物酶体生物发生疾病的临床严重程度。

.0003 过氧化物酶体生物发生障碍 5A（ZELLWEGER）
PEX2、5-BP DEL、NT279

Gootjes 等人在患有 Zellweger 综合征（PBD5A; 614866）的男性新生儿中（2004）鉴定了 5 个碱基对的纯合缺失（c.279_283delGAGAT），导致移码（Arg94fs98Ter）并在第一个跨膜结构域之前终止蛋白质。该患者是堂兄弟姐妹中的第四个孩子，产后出现严重呼吸窘迫、癫痫发作和严重肌张力低下。他患有双侧多囊肾，视觉诱发电位缺失。极长链脂肪酸和哌可酸的水平升高。男孩2个月大时去世。

.0004 过氧化物酶体生物发生障碍 5A（ZELLWEGER）
PEX2，CYS247ARG

Gootjes 等人在一名摩洛哥近亲父母出生的患有 Zellweger 综合征（PBD5A; 614866）的男婴中（2004）鉴定了 PEX2 基因中的纯合 c.739T-C 转变，预计会导致 cys247 到 arg（C247R）的取代。新生儿出生体重低于胎龄、严重肌张力低下、畸形特征、癫痫发作、胼胝体缺失、严重黄疸以及该疾病的其他特征。电子显微镜显示不存在过氧化物酶体。男孩在 3 个月大时死亡。

.0005 过氧化物酶体生物发生障碍 5B
PEX2、TRP223TER

在一名患有婴儿 Refsum 病（PBD5B; 614867）的患者中，最初由 Mandel 等人报道（1994），Gootjes 等人（2004）鉴定了 PEX2 基因中的纯合 c.669G-A 转变，导致第二跨膜结构域和锌指结合结构域之间发生 trp223-to-ter（W223X）取代。这个男孩的父母是以色列阿拉伯裔近亲。据描述，他在婴儿期发育正常，但到 22 个月大时，他出现肌张力减退，无法在没有帮助的情况下行走，并且 MRI 显示小脑和蚓部萎缩。患者病情持续恶化，13岁时死于肺炎。

.0006 过氧化物酶体生物发生障碍 5B
PEX2、1-BP INS、865A

Sevin 等人在 2 个父母无亲缘关系的兄弟中发现，PBD5B（614867）表现为孤立性小脑性共济失调，从第一个或第二个十年开始（2011）在 PEX2 基因中发现了一个纯合 1-bp 插入（c.865_866insA），导致移码和提前终止（Ser289LysfsTer36）。患者未患病的母亲为突变杂合子，2名未患病的姐妹未携带该突变；无法获得父亲 DNA。该突变不存在于对照数据库中。患者成纤维细胞显示正常的过氧化物酶体并含有过氧化氢酶，表明突变蛋白正确定位在过氧化物酶体膜中并保留了一些活性。没有进行进一步的功能研究。该报告扩大了与 PEX2 突变相关的表型谱，包括轻度和孤立性常染色体隐性小脑共济失调。

Mignarri 等人在一名 51 岁的意大利男性中发现了一名 51 岁的意大利男性，其父母无关，患有 PBD5B，表现为儿童期发病的小脑性共济失调和轴突感觉运动性多发性神经病（2012）鉴定了 PEX2 基因中 c.865_866insA 突变和 R119X 突变（170993.0001）的复合杂合性。患者成纤维细胞显示出过氧化物酶体缺陷的嵌合体，但尚未进行进一步的功能研究。