滞蛋白 7; CUL7

KIAA0076

HGNC 批准的基因符号：CUL7

细胞遗传学位置：6p21.1 基因组坐标（GRCh38）：6:43,037,617-43,053,851（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过对从大小分级的人未成熟骨髓细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nomura 等人（1994）克隆了 CUL7，他们将其命名为 KIAA0076。推导的 1,698 个氨基酸的蛋白质包含 ATP/GTP 结合位点基序 A 和线粒体能量转移蛋白中发现的基序。 Northern 印迹分析检测到除睾丸和小肠外的所有测试组织和细胞系中都有 CUL7 表达。

Dias 等人通过免疫沉淀与人胚胎肾细胞中带有表位标记的 ROC1（RBX1; 603814）相互作用的蛋白质（2002）确定了 CUL7。 CUL7 的 N 端一半包含富含甘氨酸和酸性残基的 72 个氨基酸结构域，与 HERC2（605837）中的相应区域相似。 CUL7 还具有中央 DOC 结构域和 C 端滞蛋白结构域。

▼ 基因功能

迪亚斯等人（2002）发现 CUL7 在人胚胎肾细胞中组装了一个包含 SKP1（601434）、CUL7、FBX29（FBXW8; 609073）和 ROC1 的 SCF（参见 CUL1；603134）-ROC1 样 E3 连接酶复合物。 CUL7 特异性地与 SKP1-FBX29 相互作用，但不单独与 SKP1 相互作用。 CUL7 不与 SKP1-β-TRCP2（FBXW11; 605651）或 SKP1-SKP2（601436）相互作用。当与 E1（参见 UBE1C；603172）和 UBC5C（UBE2D3；602963）一起孵育时，免疫沉淀的 CUL7-ROC1 复合物将单体泛素转化为高分子量泛素缀合物。

荒井等人（2003）发现小鼠 Cul7（他们将其命名为 p185）与 Skp1、Fbx29、Rbx1 和 Fap68 形成特定的 SCF 样复合物（GLMN; 601749）。 Cul7 以 Fbx29 依赖性方式与 Skp1 相关，并且在 Cul7 缺失的情况下 Fbx29 蛋白稳定性降低。

▼ 测绘

通过对人类/啮齿动物杂交组进行 PCR，野村等人（1994）将 CUL7 基因定位到 6 号染色体。

▼ 分子遗传学

3M 综合征（273750）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是出生前和出生后生长迟缓、面部畸形、头围过大、智力和内分泌功能正常。胡贝尔等人（2005）使用 7 个患有 3M 综合征的近亲家庭的纯合性作图来显示潜在基因与 6p21.1 上 3.84-Mb 间隔的连锁。对人类基因组资源的搜索在连锁区域中发现了几个假定的与疾病相关的基因。其中九个基因被排除在外，因为通过直接测序，在 4 名不同种族的受影响儿童中没有发现这些基因发生突变。 CUL7 基因也位于同一区域，并且由于来自 Cul7 基因靶向小鼠模型的数据，被认为是一个很好的候选基因。对患有 3M 综合征的个体进行 CUL7 直接测序检测到 25 种不同的突变（参见例如 609577.0001-607577.0003）。其中，19 个预测翻译提前终止，6 个是错义突变。携带CUL7突变的患者包括一些被诊断出患有阴沉脸综合征（也称为勒梅雷综合征）的患者，这表明“肿块”可能会导致抑郁症。这2个条件都是合理的。

Maksimova 等人在所有 43 名患有雅库特身材矮小综合症的个体中（2007）鉴定了 CUL7 基因（609577.0004）中创始人突变的纯合性。

胡贝尔等人（2009）在 33 名 3M 综合征患者中的 23 名中鉴定出纯合或复合杂合 CUL7 突变（参见例如 609577.0005-609577.0007）。整个基因中发现了 19 个新突变，其中包括 1 例包含 CUL7 突变的 6 号染色体父本二倍体病例。

▼ 动物模型

荒井等人（2003）发现小鼠体内 Cul7 缺失会导致新生儿因呼吸窘迫而致死。一小部分胚胎在胚胎第 10.5 至 12.5 天期间丢失。在胚胎第 12.5 天，Cul7 缺失胚胎的大小和重量与野生型同窝胚胎相似，而突变胎盘的大小显着减小。在妊娠后期，相对于野生型同窝胚胎，Cul7 缺失胚胎的生长迟缓变得越来越明显。在妊娠晚期的突变胚胎中检测到真皮和皮下出血。 Cul7缺失胎盘显示滋养层谱系分化缺陷，血管结构异常。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 三M综合症1
CUL7、ARG1445TER

Huber 等人在 3 个患有 3M 综合征 - 1（3M1; 273750）的斯里兰卡近亲家庭中（2005）发现受影响的个体在 CUL7 基因的外显子 23 中存在 4333C-T 转变，导致 arg1445 转换为蛋白质（R1445X）的滞蛋白结构域中的终止密码子。其他研究表明，该突变使得 CUL7 在将 ROC1（603814）招募到 E3 泛素连接酶复合体（它是 E3 泛素连接酶复合体的一部分）方面存在缺陷。创始人效应显然与此有关。

.0002 三M综合症1
CUL7、HIS1464PRO

Huber 等人在 2 个患有 3M 综合征 1（3M1; 273750）的意大利近亲家庭中（2005）发现受影响的个体在 CUL7 基因的外显子 23 中存在 4391A-C 颠换纯合子，导致 his1464 变为 pro（H1464P）替换。据推测，创始人效应也参与其中，并得到了两个家庭来自同一个村庄这一事实的支持。

.0003 三M综合症1
CUL7、2-BP DEL、4450TG

Huber 等人在 5 个近亲家庭中，其中 4 个来自突尼斯，1 个来自阿尔及利亚，患有 3M 综合征-1（3M1; 273750）（2005）在 CUL7 的外显子 24 中发现了相同的 2-bp 缺失，导致 val1484 到甘氨酸的取代和移码导致下游 68 个密码子终止（Val1484GlyfsTer68）。多个近亲家庭中存在相同的缺失表明北非这一地区存在创始人效应。胡贝尔等人（2005）将删除报告为 4449_4450delTG，但 Huber 等人（2009）将其报告为 4450_4451delTG。另请参阅 609577.0005。

.0004 雅库特矮身材综合症
CUL7，1-BP INS，4582T

在所有 43 名患有雅库特身材矮小综合症的雅库特人中（见 273750），Maksimova 等人（2007）在 CUL7 基因中发现了纯合 1-bp 插入（4582_4583insT），导致移码和提前终止。由于雅库特人被认为是一个孤立的群体，这种突变很可能是由于创始人效应造成的。

.0005 三M综合症1
CUL7、2-BP DEL、4449GT

Huber 等人在 2 名无关的 3M 综合征 1 患者（3M1; 273750）中（2009）在 CUL7 基因的外显子 24 中发现了纯合 2-bp 缺失（4449_4450delGT），导致下游 68 个密码子（Val1484GlyfsTer68）后发生移码和提前终止。两名患者均是近亲父母所生，分别来自阿尔及利亚和摩洛哥。在一名无关的意大利患者中，作者鉴定了 CUL7 基因内含子 6 中 2 bp 缺失和 C 至 A 颠换（1570-3C-A；609577.0007）的复合杂合性。

.0006 三M综合症1
CUL7、2-BP DEL、3379TG

Huber 等人在 2 名无关的 3M 综合征 1 患者（3M1; 273750）中（2009）在 CUL7 基因的外显子 18 中发现了纯合 2-bp 缺失（3379_3380delTG），导致移码和过早终止。两名患者均是近亲父母所生，分别来自印度和巴基斯坦。

.0007 三M综合症1
CUL7、IVS6AS、C-A、-3

Huber 等人讨论了 CUL7 基因（1570-3C-A）内含子 6 的剪接位点突变，该突变在 3M 综合征 1（3M1; 273750）患者的复合杂合状态下被发现（2009），参见 609577.0005。