科凯恩综合症 A； CSA

Cockayne 综合征 A（CSA） 是由编码染色体 5q11 上第 8 组切除修复交叉互补蛋白（ERCC8; 609412） 的基因的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

科凯恩综合征的特点是生长发育异常且缓慢，在出生后的最初几年内变得明显。 “恶病质侏儒症”描述受苦的人的外表。其他特征包括皮肤光敏性、稀疏、干燥的头发、早衰样外观、进行性色素性视网膜病变、感音神经性听力损失、龋齿以及门诊患者的特征姿势。患者常常表现出四肢过长、手脚较大，关节屈曲挛缩是常见的骨骼特征。膝盖挛缩会导致“骑马姿势”。神经发育迟缓和严重的进行性神经变性，导致智力低下。报告病例的平均死亡年龄为 12.5 ，但也有少数受影响者已活到十几岁或二十几岁。值得注意的是，与着色性干皮病形成鲜明对比的是，CS 患者的皮肤癌或感染没有显着增加（Nance 和 Berry，1992）。

Lowry（1982） 指出，有一种早发型的科凯恩综合征，患者在出生时可能会表现出异常，并且生存期较短。 Lowry（1982） 因此认为临床上可以将 CS 分为更常见的 I 型和不太常见的 II 型，前者具有典型的 CS 症状，在最初几年或一生中表现出来，后者具有更严重的症状，在产前表现出来。马勒里等人（1998）发现16名不同严重程度的CS患者的基因型和表型之间没有相关性，并得出结论，临床差异是基于其他遗传背景或宫内环境。

科凯恩综合征的遗传异质性

科凯恩综合征是一种遗传异质性疾病，某些类型与某些形式的着色性干皮病（XP） 有一定重叠，XP 是另一种由 DNA 修复缺陷引起的疾病。另请参见 Cockayne 综合征 B（133540），由染色体 10q11 上的 ERCC6 基因（609413） 突变引起； XPG/CS（见278780），由染色体13q33上的ERCC5基因（133530）突变引起； XPB/CS（见610651），由染色体2q21上的ERCC3基因（133510）突变引起； XPF/CS（参见 278760），由染色体 16p13 上的 ERCC4 基因（133520） 突变引起。

拉宾等人（2000） 回顾了 Cockayne 综合征、着色性干皮病和 XP-CS 复合体的临床、病理和分子特征。

▼ 临床特征

Neill 和 Dingwall（1950） 在 2 名非近亲父母的同胞中描述了一种类似早衰症的综合征，其特征是侏儒症、小头畸形、严重智力低下、“胡椒和盐”症状。脉络膜视网膜炎和颅内钙化。诊断结果可能是科凯恩综合征。这些同胞死于早期动脉粥样硬化，就像早衰症一样（Neill，1966）。对 2 名同胞的大脑检查显示，齿状核表面的壳核、丘脑和小脑白质存在大量毛细血管周围钙化。在较大的血管中，钙化主要发生在外膜层中（Norman，1963）。帕迪森等人（1963） 报道了一个引人注目的科凯恩综合征谱系。

Brumback 等人在 4 名 Cockayne 综合征患者中（1978） 注意到正常压力脑积水三联征的发展：痴呆、步态障碍和失禁。希金博顿等人（1979） 指出高血压和肾脏疾病是科凯恩综合征的常见并发症。本斯曼等人（1982）发现7例CS患者血清中甲状腺激素减少或检测不到。佐藤等人（1988）回顾了肾脏病变。休斯顿等人描述了早期发病（1982） 和 Moyer 等人（1982）。在对 3 名患有科凯恩综合征的同胞的研究中，Smits 等人（1982） 在腓肠神经活检中发现节段性脱髓鞘和髓鞘再生，伴有洋葱球形成，视觉和脑干听觉诱发反应紊乱，表明中枢神经系统脱髓鞘。他们认为这一发现支持了 Moosa 和 Dubowitz（1970） 首次提出的科凯恩综合征是脑白质营养不良的理论。

巴顿等人（1989）描述了两例无关婴儿早发科凯恩综合征的病例。两者均在 6 个月大时开始出现明显的生长障碍和发育恶化。对培养的成纤维细胞的研究显示了科凯恩综合征的典型特征，对 1 名 34 个月大时死亡的患者的大脑检查显示，患有“老虎”脑白质营养不良。脱髓鞘作用类似于晚发科凯恩综合征病例中报道的脱髓鞘作用。尽管该疾病类似于脑面部骨骼综合征（COFS；214150），但病理学和成纤维细胞研究似乎表明它与科凯恩综合征相同。

特拉布尔西等人（1992） 描述了 8 名年龄从 1 岁到 25 岁不等的患者的眼部发现。 4 名患者出现斜视，2 名患者出现白内障，3 名患者出现眼球震颤。 6 名患者的视力保持相对较好，其中包括一名 25 岁男性，尽管视网膜色素发生晚期变化，但每只眼睛的视力均为 20/60。

Nance 和 Berry（1992） 在一篇详尽的综述中评论道，与其他 DNA 修复疾病相比，癌症尚未被报道为经典 CS 的一个特征。此外，似乎没有感染并发症的倾向。作者强调了可能的异质性。

马哈茂德等人（2002） 报道了 3 姐妹显示 CS 的临床特征和研究结果。 12岁的先证者具有典型的CS特征。直到第一年年底，她才出现明显的问题，当时生长和发育迟缓促使她进行了医学评估。脑 CT、骨 X 光检查以及听觉和眼科评估证实了 CS 的临床印象。她的 2 个姐妹后来被发现患有 CS。这对姐妹的临床严重程度各不相同，其中两人（包括先证者）患有白内障和早期全面性延迟，并因营养不良和感染而过早死亡。第三个孩子的病程正常，直到两岁时她开始表现出生长减慢和发育迟缓。她表现出智力低下，但没有白内障，10岁时仍能行走。父母没有血缘关系，父亲与另外 2 位妻子结婚，育有 11 个未受影响的孩子。

Ellaway 等人对一名患有科凯恩综合征的 16 岁斯里兰卡男性的脑脊液神经递质进行了分析（2000） 发现 5-羟基吲哚乙酸水平降低，而高香草酸水平正常，因此 5-羟基吲哚乙酸：高香草酸比率较低。外周血清素水平、血小板血清素和尿5-羟基吲哚乙酸水平、血浆苯丙氨酸水平和二氢蝶啶还原酶活性均正常。鉴于这些发现，考虑了中枢血清素代谢的原发性疾病，并用 5-羟色氨酸治疗先证者。两年内临床没有改善，但他的认知功能、震颤和步态没有恶化。埃拉韦等人（2000） 还测量了静息能量消耗，发现这是预测值的 75%；他们认为，科凯恩综合征的这种情况可能与神经性厌食症相似，即静息能量消耗减少，但在重新进食后恢复正常，并伴随体重增加。

威尔逊等人（2016） 回顾了 102 名患有 Cockayne 综合征 A 或 B 的患者（44 名女性和 58 名男性）的特征并提出了评估建议。招募个体的平均年龄为 11.5 ，范围为 3 个月至 39 岁。所有患者均为小头症且生长障碍导致身材矮小。截至分析时，已有 28 人死亡，平均死亡年龄为 8.4 ，范围为 17 个月至 30 岁。最常见的特征是超过 80% 的人出现四肢冰冷和脑部影像异常，其次是虚弱、听力丧失、临床光敏感、震颤、关节挛缩、肝功能检查异常和排便异常，超过 60% 的人出现这种情况，但低于80%。大约 50% 的人患有白内障，并且很可能在 4 岁时出现。脑影像异常的患者多数有钙化和白质改变，少数有小脑胼胝体或脑室扩大异常。下肢关节挛缩较上肢关节挛缩更为常见。白内障更有可能是双侧的。大多数患者的出生生长参数低于正常值，但出生后迅速脱离生长曲线。作者指出，早期发育可能看起来是正常的，并表明发育迟缓可能是早期诊断的一个不良判别因素。作者建议，任何患有产后生长障碍、小头畸形以及以下任何 2 种情况的儿童均应怀疑患有科凯恩综合征：手脚持续冰冷、双侧听力丧失、皮肤光敏性、意向性震颤、关节挛缩、身体脂肪进行性减少、白内障或典型的面部特征。使用这些标准将 102 名患者队列中 Cockayne 综合征的临床识别率提高到 90% 左右。作者警告说，甲硝唑会导致科凯恩综合征的急性肝衰竭，这可能是致命的，任何疑似诊断为科凯恩综合征的人都应避免使用甲硝唑。作者指出，同胞之间的表型不一致并不罕见。唯一确定的与 Cockayne 综合征死亡年龄较小的相关性是白内障早发（小于 3 岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；患有早期白内障的患者 5 年生存率约为 60%，而没有患有早期白内障的患者则为 95%。威尔逊等人（2016） 还发现早期白内障与听力损失和挛缩的发生时间之间存在显着关联，但与震颤或皮下脂肪减少无关。光敏程度与生存期或震颤发作前的时间无关。

▼ 生化特征

施米克尔等人（1977） 表明，通过集落形成能力测量，来自 2 个不相关的 Cockayne 综合征儿童的成纤维细胞表现出对紫外线照射的敏感性增加，但对 X 射线照射的敏感性不增加。此外，两种细胞系均显示出正常的胸苷二聚体去除率。安德鲁斯等人（1978） 发现，与对照组相比，CS 成纤维细胞在紫外线照射后集落形成能力显着降低。然而，患者的成纤维细胞具有正常的紫外线诱导的计划外 DNA 合成率，表明这些细胞的缺陷不是由于异常的 DNA 切除修复造成的。研究结果将 CS 与色素性干皮病区分开来，后者的 DNA 切除修复存在缺陷。 Hoar 和 Waghorne（1978） 发现 CS 细胞中紫外线诱导的非计划性 DNA 合成和复制后修复正常。 Mayne 和 Lehmann（1982） 表明，尽管切除和子链修复途径正常，但 Cockayne 综合征患者的细胞在紫外线照射后未能恢复 RNA 合成。研究结果表明，RNA 合成的恢复是对紫外线照射的重要早期反应。

施威格等人（1987） 提出，Cockayne 综合征中 DNA 修复的缺陷超出了切口、核酸外切酶反应和 DNA 合成的范围，并且可能涉及 DNA 连接酶的缺陷。

维内玛等人（1990） 证明了 Cockayne 综合征中转录活性 DNA 的优先 DNA 修复存在缺陷。与非转录位点或整个基因组相比，正常对照细胞在转录活性 DNA 中以更快的速度修复紫外线诱导的嘧啶二聚体。相比之下，CS患者的细胞无法像正常细胞一样快速有效地修复转录活性DNA，尽管修复速度与非转录DNA相似，但修复速度较慢。维内玛等人（1990） 得出结论，CS 成纤维细胞失去了活性基因的优先修复能力，但精通整体基因组修复。维内玛等人（1990） 表明该结果有助于阐明与 DNA 损伤修复缺陷疾病相关的多效性临床效应。特别是，神经变性似乎与活性基因优先修复的丧失有关，而不仅仅是与整体修复水平降低相关。

莱曼等人（1993） 发现在 52 名被认为可能临床诊断为 Cockayne 综合征的患者中，有 29 名患者的细胞在紫外线照射后 RNA 合成未能恢复到正常水平；其余23人反应正常。通过对临床细节的审查，他们得出的结论是，除了侏儒症和智力迟钝的主要特征外，阳光敏感性与阳性细胞诊断的相关性最好。色素性视网膜病变、步态缺陷和龋齿也是很好的指标，尽管一些细胞诊断呈阳性的患者并不具有这些特征。

范·奥斯特韦克等人（1996） 检查了 CSA 和 CSB 成纤维细胞对 DNA 损伤剂 N-乙酰氧基-2-乙酰氨基芴（NA-AAF） 的敏感性，该剂模拟紫外线照射。他们发现，虽然CS细胞对NA-AAF的敏感性是正常细胞的3倍，并且无法恢复合成RNA的能力，但这种敏感性并不是由于活性基因的转录偶联修复缺陷所致。他们得出的结论是，转录缺陷是超敏反应和长期抑制 RNA 合成的根本原因。

互补组 A 和 B

田中等人（1981）利用细胞融合技术证明Cockayne综合征中至少存在2个互补组。某些细胞系之间的融合使得在紫外线照射后半保守 DNA 合成率恢复到接近正常的水平。

Lehmann（1982） 对 11 名 Cockayne 综合征患者的培养细胞进行了细胞融合研究。将 11 个细胞系分配到 3 个补充组：2 个属于 A 组，8 个属于 B 组，1 个属于 C 组。C 组患者被认为也患有着色性干皮病，并且是 XP 补充 B 组的唯一已知代表（133510）。该患者具有两种疾病的临床和生物学特征。参见 610651。

贾肯等人（1989） 研究了 3 名异常严重的 CS 患者。与经典的 CS 不同，这种疾病在生命的最初几周内发病，并导致异常早亡。其中 2 名患者的成纤维细胞在修复紫外线诱导的胸腺嘧啶二聚体损伤方面表现出完全缺陷；成纤维细胞无法从 DNA 中去除胸腺嘧啶二聚体损伤，在紫外线照射后 RNA 合成率严重降低，并且在紫外线照射后没有显示出紫外线灭活的指示基因的重新激活和 DNA 的再凝聚。在这 2 个菌株中研究的 DNA 修复类似于互补组 A（278700） 的着色性干皮病细胞。相比之下，来自第三位患者的成纤维细胞表现出与经典 CS 细胞相同的体外修复特征。两名胸腺嘧啶二聚体去除完全缺陷的患者的研究结果支持了 Marshall 等人的建议（1980）认为CS和XP之间存在过渡形式，因为在后一种情况的各种形式中（XP变体除外），嘧啶二聚体病变的去除是潜在的缺陷。初步互补实验表明，3例患者属于CS互补A组。

斯特凡尼尼等人（1996） 分析了来自不同国家和不同种族群体的 22 名科凯恩综合征捐献者的细胞培养物。他们特别测试了培养物的互补性，他们将其定义为在紫外线照射的异核体中恢复正常的 RNA 合成率。 5 名患者的培养物被分配到补充 A 组，其余 17 名患者被分配到补充 B 组。作者发现 2 个补充组之间没有差异（种族、临床或细胞）。

▼ 诊断

产前诊断

杉田等人（1982）根据羊水细胞对紫外线的敏感性做出了Cockayne综合征的产前诊断。与正常人相比，受到紫外线照射后，受影响胎儿的细胞集落形成能力有所降低。莱曼等人（1985）通过研究紫外线照射后培养的羊膜细胞中的RNA合成，证明了产前诊断的可行性。来自 CS 患者的培养细胞不仅对紫外线和某些化学致癌物的致命作用高度敏感，而且紫外线照射后 DNA 和 RNA 合成也不会发生正常恢复（Mayne 和 Lehmann，1982）。基于这一观察结果的产前测试既简单又快速，而且结果明确。

▼ 临床管理

内兰等人（2008） 报道了 3 名患有 Cockayne 综合征的青少年患者，在接受卡比多巴-左旋多巴治疗后，颤抖明显减少，手部精细运动（包括书写）得到改善。这些发现表明多巴胺能通路与这种疾病的发病机制有关。 Neilan 等人描述的其中一名患者（“患者 3”）（2008） 后来被发现患有另一种疾病（参见 616541）。

▼ 分子遗传学

亨宁等人（1995） 在所有检查的 CSA 细胞系的 CSA cDNA 中鉴定出 ERCC8 基因的突变，包括 2 个 CSA 同胞中的相同突变（609412.0001）。

在来自一名患有畏光、侏儒症、智力迟钝、白内障、视网膜病变和视神经萎缩的 11 岁女孩的细胞系中，Cao 等人（2004） 鉴定了 ERCC8 基因中无义突变（E13X; 609412.0003） 和错义突变（A205P; 609412.0005） 的复合杂合性。

Ridley 等人在来自 CSA 患者的细胞系中（2005） 鉴定了 ERCC8 基因中 E13X 突变和新错义突变（A160V; 609412.0004） 的复合杂合性。

贝尔托拉等人（2006） 分析了来自 6 个巴西典型 CSA 家庭的 8 名患者的 ERCC8 基因，并鉴定了所有患者中 ERCC8 突变的纯合性或复合杂合性。作者表示，整个突变谱中不存在明显的基因型/表型相关性。

卡亚特等人（2010） 分析了以色列北部阿拉伯基督徒人群中的 Y322X ERCC8 突变（609412.0002），发现携带频率为 6.79。单倍型分析以及高携带频率表明，Y322X 是一种古老的创始人突变，可能起源于黎巴嫩基督教社区。

▼ 历史

爱德华·阿尔弗雷德·科凯恩（Edward Alfred Cockayne，1880-1956 年）是一位伦敦医生，专注于儿童疾病，特别是遗传性疾病。他的“皮肤及其附属器的遗传性异常”，该书于 1933 年出版，是对文献中家谱的广泛整理。四十年后，McKusick（1973）回顾了“遗传学和皮肤病学”主题并提出了这一主题。副标题“如果我要重写科凯恩的遗传性皮肤异常”。 McKusick（1973） 还提供了科凯恩的传记信息，包括他对昆虫学的重要贡献。

Czeizel 和 Marchalko（1995） 将一名具有科凯恩综合征特征性躯体表现（特别是恶病质表型）的十几岁女孩的疾病命名为 III 型科凯恩综合征。她并不矮小（身高158厘米），体重只有30公斤。她出生时和产后最初几年的外表都很正常。第三年之后，脂肪组织开始流失，导致皮肤变薄、萎缩，面容异常，鼻子细长，眼睛中度凹陷，外观早熟。神经型双侧听力障碍从 13 岁开始出现，并逐渐进展。从 14 岁起，就出现了从双侧角膜浸润和带状角膜病变开始的眼部异常。13 岁时初潮，随后出现规律的月经周期。韦克斯勒测试显示智商为 128。由于缺乏硬皮病样皮肤变化，沃纳综合征（277700） 被排除。还注意到没有白内障、对阳光敏感和双侧听力受损。