钾通道，内向矫正，J 家族，成员 18； KCNJ18

KIR2.6

HGNC 批准的基因符号：KCNJ18

细胞遗传学位置：17p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:21,692,523-21,704,612（来自 NCBI）

▼ 说明

内向整流钾通道（例如 KCNJ18）可维持可兴奋细胞的静息膜电位，并有助于细胞去极化后的复极化。 KCNJ18 主要在骨骼肌中表达，并受甲状腺激素转录调节（Ryan et al., 2010）。

▼ 克隆与表达

瑞安等人（2010）在筛选 KCNJ12（602323）时获得了 KCNJ18 克隆。通过使用特定引物组对基因组 DNA 进行 PCR，然后筛选睾丸、大脑和骨骼肌 cDNA 文库，他们获得了全长 KCNJ18，他们将其称为 KIR2.6。推导的 433 个氨基酸蛋白包含 2 个跨膜结构域，与 KCNJ12 具有高达 99% 的同一性，具体取决于存在的 SNP。 Northern 印迹分析检测到约 6 kb 的转录物，仅在骨骼肌中高表达。

▼ 基因功能

瑞安等人（2010）发现KIR2.6在转染的293T人胚胎肾细胞中表现出强烈的内向整流钾通道活性。含有 KCNJ18 上游区域的报告质粒在 C2C12 小鼠成肌细胞或 293T 细胞中表达后，以剂量依赖性方式对三碘甲状腺原氨酸做出反应。

▼ 基因结构

瑞安等人（2010）确定KCNJ18基因包含3个外显子，整个编码区位于外显子3内。启动子区域包含反向的甲状腺激素反应元件。

▼ 测绘

通过 BAC 和基因组序列分析，Ryan 等人（2010）将 KCNJ18 基因着丝粒定位到染色体 17p11.2 重复区域中的 KCNJ12 基因。

▼ 分子遗传学

瑞安等人（2010）在甲状腺毒性周期性麻痹患者的 KCNJ18 基因中发现了 6 种不同的突变（TTPP2; 613239）。其中四个突变（613236.0001-613236.0004）被发现会导致对该疾病的易感性。尽管在多名患者中发现了其他 2 个突变，即来自新加坡的 27 名 TTPP 患者中的 7 名（26%）中的 R399X 和 5 名患者中的 Q407X，但功能表达研究表明，这两种突变通道在 293T 细胞中都有功能，并且正确定位于膜。这些突变体的假定致病作用尚不清楚。所鉴定的 6 个突变均未改变通道的内向整流活性，但体外研究表明点突变导致甲状腺毒性条件下通道动力学的改变。研究结果表明，KCNJ18 基因的变异可能导致仅在甲状腺毒症期间出现的阵发性无力。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 甲状腺毒性周期性麻痹，易感，2
KCNJ18，1-BP DEL，428C

Ryan 等人在 2 名患有甲状腺毒性周期性麻痹的法国患者中2（613239）（2010）在 KCNJ18 基因中发现了一个杂合 1-bp 缺失（428delC），导致孔区 151 位发生移码和过早终止。在 281 个对照中未发现该突变。 293T细胞的体外功能表达研究表明突变通道完全丧失电流。与野生型 KCNJ18 的共转染表明，突变蛋白不与野生型蛋白共组装，并且不发挥显性失活效应，表明它可能通过单倍体不足而导致表型。

.0002 甲状腺毒性周期性麻痹，易感性，2
KCNJ18、THR354MET

Ryan 等人在 30 名患有甲状腺毒性周期性麻痹的非亚洲患者中 1 名（613239）进行了研究（2010）鉴定出 KCNJ18 基因中的 1061C-T 转变，导致细胞内 C 末端发生 thr354 至met（T354M）取代。患者为一名23岁黑人男子，患有甲状腺毒症并发四肢瘫痪和反射低下。在 281 个对照中未发现该突变。 293T 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型通道的电流密度略有下降。突变体通道的单通道电导和开放概率与野生型相同。然而，蛋白激酶C（PKC）激活消除了野生型通道的开放概率，而突变型通道不受影响。由于 PKC 活性在甲状腺毒症期间发生变化，因此虚弱可能导致 T354M 亚等位性突变的存在。

.0003 甲状腺毒性周期性麻痹，易感性，2
KCNJ18、ARG205HIS

Ryan 等人在 83 名香港甲状腺毒性周期性麻痹患者（613239）中的 1 名中进行了研究（2010）鉴定出 KCNJ18 基因中的杂合突变，导致 C 末端 arg205 替换为 his（R205H）。在98名没有瘫痪的香港甲状腺毒症对照者中未发现该突变。 293T 细胞的体外功能表达研究表明，当 PIP2 周转增加时（如甲状腺毒症期间发生的情况），与野生型相比，该突变导致通道开放增加 1.5 倍。

.0004 甲状腺毒性周期性麻痹，易感性，2
KCNJ18、LYS366ARG

Ryan 等人在 30 名患有甲状腺毒性周期性麻痹的非亚洲患者中就有 1 名（613239）（2010）鉴定出 KCNJ18 基因中的 1097A-G 转变，导致 C 末端发生 lys366 到 arg（K366R）的取代。在 281 个对照中未发现该突变。患者是一名25岁的白人男性，患有甲状腺毒症并发截瘫和反射低下。 293T 细胞的体外功能表达研究表明，当 PIP2 周转增加时（如甲状腺毒症期间发生的情况），与野生型相比，该突变导致通道开放增加 1.5 倍。