原卟啉症，红细胞生成，X连锁； XLEPP

原卟啉症，红细胞生成，X连锁显性； XLDPP
X连锁红肝原卟啉症

X 连锁红细胞生成性原卟啉症（XLEPP）是由染色体 Xp11 上 ALAS2 基因（301300）的功能获得性突变引起的。

ALAS2 基因的功能丧失突变会导致 X 连锁铁粒幼细胞贫血（300751）。

▼ 说明

X连锁红细胞生成性原卟啉症（XLEPP）是一种血红素生物合成代谢紊乱，其特征是在儿童早期出现与铁储存减少和红细胞不含锌和金属的原卟啉增加相关的严重光敏性。一些患者可能会出现肝病或胆结石（Ducamp 等人，2013 年总结）。

有关红细胞生成性原卟啉症遗传异质性的讨论，请参阅 EPP1（177000）。

▼ 临床特征

在 FECH（612386）突变阴性原卟啉症家庭亚组中，Whatley 等人（2008）研究了 8 个家庭，其中至少 1 名成员患有急性光敏性，临床上与常染色体隐性遗传性红细胞生成性原卟啉症 1（EPP1; 177000）中所见的急性光敏性无法区分。其中四个家庭具有西欧血统，其他家庭则具有犹太、北非、印度-亚洲和苏丹血统。在这8个家庭中，男女均受到影响。患者既没有贫血也没有铁超负荷。相反，有一些证据表明铁储备减少，尤其是男性。 5 名患者（17%）患有明显的肝病，这在男性（0.008）中更为常见，1 名专性携带者无症状。这些家庭表现出明显的 X 连锁遗传模式，不存在父子遗传。

杜坎普等人（2013）报道了来自 4 个不相关家庭的 5 名 XLEPP 患者，其有皮肤光过敏史，与红细胞中不含锌和不含金属的原卟啉水平升高有关。两名患者肝酶升高，一名患者患有胆结石。大多数患者有缺铁的证据，但只有一些患者有贫血。

布兰卡莱奥尼等人（2016）报告了 6 个不相关的欧洲血统家庭，经遗传分析证实患有 XLP。其中五个家族携带常见的 ALAS2 4-bp 缺失（c.1706_1709delAGTG；301300.0015）。在这些家庭中，有7名受影响的男性患有半合子突变，10名女性患有杂合子突变。在1个家庭（C家庭）中，只有1名受影响的男性患有新发突变；他的母亲不是携带者。携带突变的女性之间存在异质性：2 名从童年起就完全受到光敏性影响，红细胞原卟啉 IX（PPIX）增加，7 名症状出现较晚和/或 PPIX 仅轻度增加，1 名完全无症状，实验室值正常。对突变女性的 X 染色体失活研究与临床和生化异质性一致：2 名光敏女性具有倾斜模式，超过 73% 的野生型等位基因失活，无症状女性有 88.4% 的突变等位基因失活，而无症状女性有 88.4% 的突变等位基因失活。 7 名没有或迟发性光敏性和/或 PPIX 值轻度升高的雌性具有相对平衡的 X 失活模式，优先表达野生型 ALAS2 等位基因。

▼ 遗传

Whatley 等人报道了红细胞生成性卟啉症在家庭中的遗传模式（2008）与X连锁显性遗传一致。

杜坎普等人（2013）报道了一名患有 XLEPP 的法国女孩，她的母亲受到轻度影响，并被证明是 ALAS2 突变的种系和体细胞嵌合体（301300.0015）。

布兰卡莱奥尼等人（2016）确定致病性 ALAS2 突变杂合女性的临床和生化异质性与 X 染色体失活模式相关。具有该疾病全部症状的女性往往具有一种倾斜模式，其中大部分野生型等位基因失活，而那些没有症状的女性则大部分突变等位基因失活。具有中度或轻度症状的患者具有相对平衡的 X 失活模式，优先表达野生型 ALAS2 等位基因。研究结果表明，该疾病应被视为具有 X 连锁遗传，女性的外显率和严重程度与 X 染色体失活水平相关，并且术语“X 连锁显性”是指女性的外显率和严重程度。继承权将被终止。

▼ 分子遗传学

Whatley 等人在 8 个家族中观察到 EPP 的明显 X 连锁（2008）研究了 X 染色体上参与血红素形成的 2 个候选基因：GATA1（305371）和 ALAS2（301300）。原卟啉积累与 X 染色体单倍型分离，该 X 染色体单倍型由 ALAS2 周围的微卫星标记定义为 3 个家族。基因组 DNA 测序发现 ALAS2 最后一个外显子（外显子 11）有 2 个不同的缺失。这些缺失产生的移码导致 ALAS2 酶的大约 20 个 C 端氨基酸被替换或缺失。这些突变与光敏感性分离（lod 评分 7.8），并且在 129 名不相关的 EPP 患者（106 名显性 EPP，23 名 FECH 突变阴性 EPP）和 100 名正常染色体中不存在。 delAGTG 突变（301300.0015）存在于 6 个家族中，发生在 5 个不同的单倍型上，表明它至少出现在 5 个不同的场合，而来自英格兰西南部的 2 个具有 delAT（301300.0016）的家族具有相同的背景单倍型并且可能来自一个大家庭。 ALAS2 基因编码红细胞特异性线粒体氨基乙酰丙酸合酶 2，该酶催化血红素生物合成的第一个关键步骤。表达研究表明，这两种缺失均显着增加了 ALAS2 活性，并且产生的一些 5-氨基乙酰丙酸（ALA）进一步代谢为卟啉。沃特利等人（2008）得出结论，ALAS2 缺失会导致迄今为止未被识别的 X 连锁原卟啉症，与常染色体显性卟啉症相比，其外显率接近 100%。

Ducamp 等人在 4 名患有 X 连锁显性红细胞生成性原卟啉症的无关女孩中（2013）在 ALAS2 基因中发现了 3 种不同的杂合突变。一种是复发性的（delAGTG；301300.0015），另外两种是新发的（301300.0019 和 301300.0020）。所有这些都发生在 ALAS2 基因的最后一个外显子中，并且所有这些都在体外显示会导致 ALAS2 催化活性增加，这与功能获得一致。 Ducamp 等人通过生成一系列 ALAS2 变体（2013）发现“功能增益域”蛋白质 C 末端残基 544 和 576 之间至少包含 33 个氨基酸。