溶质载体家族38（氨基酸转运蛋白），成员8； SLC38A8

HGNC 批准的基因符号：SLC38A8

细胞遗传学位置：16q23.3 基因组坐标（GRCh38）：16:84,009,667-84,043,372（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC38A8 是一种推定的谷氨酰胺转运蛋白（Poulter et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

保尔特等人（2013）鉴定出 16 号染色体区域内的 SLC38A8 与中心凹发育不全和视神经错误路由（无白化病）有关（FVH2; 609218）。推导的 435 个氨基酸的蛋白质具有 11 个跨膜结构域、一个胞外 N 末端和一个胞内 C 末端尾部。 SLC38A8 与 SLC38A7（614236）具有最高的序列相似性。 RT-PCR 分析检测到成人和胎儿大脑以及脊髓中 SLC38A8 的强烈表达。在肾脏、胸腺和睾丸中检测到弱表达。小鼠眼睛的免疫组织化学分析显示 Slc38a8 在整个神经元视网膜中表达，在内、外丛状层和感光层中染色更强。在小鼠大脑中，大多数神经元细胞的细胞体和轴突以及一部分神经胶质细胞中检测到 Slc38a8 高表达。

佩雷斯等人（2014）分析了来自 C57BL/6 小鼠 13 个不同组织的一组 cDNA 样本中的 Slc38a8，发现仅在眼睛中表达；具体来说，大脑或皮肤中没有看到任何表达。

▼ 基因结构

保尔特等人（2013）确定 SLC38A8 基因有 10 个外显子，跨度约为 32.4 kb。

▼ 测绘

保尔特等人（2013）指出 SLC38A8 基因对应到染色体 16q23.3-q24.1。

Gross（2014）根据 SLC38A8 序列（GenBank NM_001080442）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 SLC38A8 基因对应到染色体 16q23.3。

▼ 分子遗传学

Perez 等人在来自 3 个具有犹太印度血统的以色列家庭的受影响个体中，患有中心凹发育不全，对应到染色体 16q23（FVH2；609218）（2014）鉴定了 SLC38A8 基因（I32S; 615585.0001）中错义突变的纯合性，该突变在每个家族中与疾病分离。这种突变并未在千人基因组计划中报告，但在 50 名孟买血统的无关犹太人中，有 5 人以杂合性的形式检测到了这种突变。

Poulter 等人在 7 个不相关的患有中心凹发育不全（伴有或不伴有视神经走线错误和/或眼前节缺陷）的家庭中（2013）鉴定了 SLC38A8 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 615585.0002-615585.0007），这些突变在每个谱系中随疾病分离，并且在种族匹配的对照中未发现。此外，保尔特等人（2013）在北欧血统的人群队列中使用 SLC38A8 基因座的 SNP 进行了一项关联研究，结果表明该基因内的常见变异适度影响一般人群的中心凹厚度，其中 SNP rs7200988 的关联性最强（p = 5.77 x 10（-4））。

▼ 动物模型

保尔特等人（2013）在青鳉鱼胚胎中进行吗啉介导的 SLC38A8 两个直系同源基因的敲除，这是研究色素沉着缺陷的可靠模型系统。没有一个突变体胚胎具有任何眼睛或外皮的色素沉着缺陷。结构异常仅限于眼睛，大多数变形体表现出小眼球，一些表现出晶状体缺陷或裂隙缺损。未见视交叉异常。作者指出，青鳉鱼没有中央凹，因此不能表现出完全重叠的表型。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 中心凹发育不全 2
SLC38A8、ILE32SER

Perez 等人在 3 个具有孤立性中心凹发育不全（FVH2；609218）的犹太印第安血统以色列家庭的受影响成员中（2014）鉴定了 SLC38A8 基因外显子 1 中 c.95T-G 颠换的纯合性，导致推定的第一个跨膜结构域内高度保守的残基处发生 ile32 到 Ser（I32S）取代。这种突变按照预期在每个家族中分离，并且在千人基因组计划数据库中没有报告，在 50 名孟买血统的无亲缘犹太人中的 5 名杂合性中检测到。

.0002 中央凹发育不全 2，伴有视神经走错和前段发育不全
SLC38A8、VAL236ASP

Pal 等人最初研究了巴基斯坦一个大近亲家庭的 5 名受影响成员，患有中心凹发育不全、视神经交叉缺陷和后胚胎毒素（FVH2; 609218）（2004），保尔特等人（2013）鉴定了 SLC38A8 基因外显子 6 中 c.707T-A 颠换的纯合性，导致高度保守残基处的 val236 至 asp（V236D）取代。该突变在家族中随疾病分离，在种族匹配的对照或 NHLBI 外显子组测序项目外显子组变异服务器或 dbSNP 数据库中未发现。两名受影响的家庭成员也表现出 Axenfeld 异常（见 602482）。

.0003 中央凹发育不全 2，伴有视神经走错和前段发育不全
SLC38A8，1-BP DEL，1002G

van Genderen 等人之前研究过 2 名阿富汗姐妹患有中心凹发育不全、视神经交叉缺陷和后胚胎毒素（FVH2; 609218）（2006），保尔特等人（2013）鉴定出 SLC38A8 基因外显子 8 中 1 bp 缺失（c.1002delG）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ser336AlafsTer15）。该突变在家族中随疾病分离，在种族匹配的对照或 NHLBI 外显子组测序项目外显子组变异服务器或 dbSNP 数据库中未发现。

.0004 中央凹发育不全 2 伴视神经走错
SLC38A8、GLY412ARG

荷兰女孩患有中心凹发育不全和视神经走线错误（FVH2；609218），最初由 van Genderen 等人报道（2006），保尔特等人（2013）在 SLC38A8 基因的外显子 10 中鉴定出明显纯合的 c.1234G-A 转换，导致高度保守残基处的 gly412 到 arg（G412R）取代。对患者父母的突变筛查仅证实了她母亲的突变；然而，通过她父亲的微卫星标记基因分型证实了亲子关系。该患者还患有 Kartagener 综合征（参见 613193），该综合征可能是由附近基因 DNAAF1（613190）突变或缺失引起的；作者认为，她很可能从她父亲那里遗传了一个大的缺失，并且是 G412R 突变的半合子。

.0005 中央凹发育不全 2，伴或不伴小眼症或 COLOBOMA
SLC38A8、GLU233LYS

Vincent 等人最初研究了来自高度近亲印度家庭的一名父亲和 2 个女儿的中心凹发育不全，这些发育不全与其他眼部发育缺陷有不同的相关性（FVH2; 609218）（2009），保尔特等人（2013）鉴定了 SLC38A8 基因外显子 6 中 c.697G-A 转换的纯合性，导致在完全保守的残基处发生 glu233 到 lys（E233K）的取代。该突变在现有家庭成员中随疾病分离，并且在种族匹配的对照中未发现。除中心凹发育不全外，父亲和1个女儿均患有双侧小眼球，父亲还表现出单侧视网膜脉络膜缺损。该家族未进行视神经错误路由测试。

.0006 中央凹发育不全 2 和视神经走错，伴或不伴前段发育不良
SLC38A8、GLN200TER

Poulter 等人在 2 名北欧血统姐妹中患有中心凹发育不全和视神经走线错误（FVH2; 609218），其中 1 人还患有 Axenfeld 异常（见 602482）（2013）鉴定了 SLC38A8 基因外显子 4 中 c.598C-T 转换的复合杂合性，导致 gln200-to-ter（Q200X）取代，以及外显子 7 中的 3-bp 缺失（c.845_847delCTG），导致密码子 282 处高度保守的丙氨酸缺失（ala282del; 615585.0007）。女孩们的父母各有一种突变的杂合子，这两种突变在种族匹配的对照中均未发现。

.0007 中央凹发育不全 2 和视神经走错，伴或不伴前段发育不良
SLC38A8、3-BP DEL、845CTG

Poulter 等人讨论了 SLC38A8 基因（c.845_847delCTG）中的 3-bp 缺失，该缺失是在一个患有中心凹发育不全和视神经走错伴或不伴眼前节发育不全（FVH2; 609218）的家族中以复合杂合状态发现的（2013），参见 615585.0006。