染色体 22q11.2 重复综合征

染色体 22q11.2 微重复综合征

细胞遗传学位置：22q11.2 基因组坐标（GRCh38）：22:17,400,001-25,500,000

有证据表明该表型是由涉及多个基因的染色体 22q11.2 微重复引起的。

该重复涉及与 DiGeorge 综合征（DGS; 188400） 和腭心面综合征（VCFS; 192430） 中删除的区域相同的区域。

▼ 临床特征

埃德尔曼等人（1999） 描述了一名 4 岁女孩，她在婴儿期发育迟缓、明显肌张力低下、睡眠呼吸暂停和癫痫样发作，后来表现出粗大运动发育迟缓、精细运动技能差、腭咽功能不全和严重的运动障碍。语言能力的延迟。她的面部特征有轻微畸形，脸型狭窄，睑裂下斜。听力和视力正常，未发现心脏异常。 FISH 分析发现染色体 22q11 存在部分间质重复，单倍型分析显示，未受影响的母亲和祖母都有耳前耳坑病史，也携带该重复。该重复对应于 DiGeorge/velocardiofacial 综合征患者中删除的相同 3-Mb 区域。埃德尔曼等人（1999） 指出，这是第一个关于 22q11 中 3-Mb 区域间质重复的报告，不包括 22 号染色体的其他部分。

在 Ensenauer 等人的研究中（2003），患者的表型从轻度到重度不等，与 DGS/VCFS 具有腭咽功能不全的倾向，但也具有其他独特特征。尽管这一系列患者因与 DG/VCF 综合征的某些重叠特征而被确定，但 22q11.2 微重复被 Ensenauer 等人认为是一种新综合征（2003）。这些患者首先被转诊进行 TUPLE1 基因（600237） 的探测，但没有发现该基因被删除。

Ensenauer 等人研究的一半以上的患者观察到了独特的面部特征（2003） 的眉毛位置优越，眼睛间距较宽，睑裂向下倾斜。该系列中包括两个受影响的姐妹；两人都有学习障碍，其中一人患有腭裂，另一人发育不良。受影响的母亲也有学习问题。她童年时患有肾脏异常，需要进行手术。

约布等人（2005） 表明，22q11.2 微重复患者的表型极其多样化，从正常到行为异常再到多重缺陷，只有其中一些让人想起 22q11.2 缺失综合征。这种多样性使得确定变得困难，并表明需要快速筛选方法。约布等人（2005） 展示了 4 种不同筛选方法的实用性。他们还报告了第一位患有 22q11.2 三倍体的患者，并表明患者的母亲携带 22q11.2 微重复。约布等人（2005） 强烈建议对 22q11.2 微重复患者的亲属进行检测，因为他们发现几个表型正常的父母是染色体异常的携带者。

德拉罗什布罗夏尔等人（2006） 报道了一名 22 周的女性胎儿患有致命性先天性非圆锥干复杂性心脏缺陷，包括单心房、小左心室、大右心室、右心室双出口伴大动脉转位、持续性左上腔静脉和完全性肺静脉异常返回。其他特征包括腹部位置相反，心脏位置正常，胸部异位，右侧为主，双侧三叶肺。她还具有面部畸形特征。 FISH 和 PCR 分析发现，22q11.2 存在 3 Mb 的重复，该重复遗传自父亲，父亲在临床上未受影响，但智商轻度下降。随后怀孕的胎儿也被发现携带重复基因，但产前超声或出生时未检测到异常。德拉罗什布罗夏尔等人（2006）强调了该家族中重复的表型变异性。

考滕斯等人（2008） 报告了 2 个不相关的家族存在 22q11.2 微重复。在1个家庭中，先证者有精神运动性迟缓、行为问题、身高和体重增加以及轻度畸形特征。他的兄弟和父亲也患有微重复，具有相似的表型。相比之下，来自第二个家庭的两名携带者完全正常且智力较高，而先证者则有轻度学习困难和轻度面部畸形。考滕斯等人（2008） 指出 22q11.2 微重复“综合征”的描述是很困难的。可能是由于在寻找该区域的微缺失时存在确定偏差，并表明 22q11.2 微重复可能是非致病性多态性或外显率降低的综合征。

于等人（2008） 研究了 2 个具有 22q11.2 微重复的家族。第一个家庭有 3 代有 8 个人携带 3 Mb 重复，并表现出家族内表型变异，包括心脏缺陷、粘膜下裂、智力障碍、言语迟缓、行为问题和短指。在第二个家庭中，在新生儿和她正常的母亲中检测到 1.5 Mb 的重复。新生儿出现喉软化和喘鸣，头颅超声显示双侧小的室管膜下囊肿；没有心脏缺陷或腭裂，胸部X光检查和肾脏超声检查均正常。 2个月大时复查显示生长发育正常。

温策尔等人（2008） 报道了 2 个不相关的家族分离了染色体 22q11.2 重复。在 1 个家庭中，3 岁的先证者表现出精神运动发育迟缓，言语习得较差。畸形特征包括嘴唇丰满、内眦赘皮、鼻梁扁平、下颌前突、耳轮粗、腭高拱和肌张力低下。阵列 CGH 和多重连接依赖性探针扩增（MLPA） 分析发现染色体 22q11.21 存在 2.09 至 3.06 Mb 的重复，在母亲、外祖母和舅舅中也检测到了该重复。先证者的亲属没有受到影响，除了母亲可能有非常轻微的表现，她有鼻音和阅读障碍。第二家庭的3岁先证者智力低下，语言发育迟缓。畸形特征包括小头畸形、方形头部、前额突出、轻微距离过远、上睑下垂、内眦赘皮和扁平鼻子。他的上颚高拱，耳朵位置低且螺旋粗，面部表情异常，肌肉张力低下，说话时带有鼻音。 MPLA 分析显示与第一个家族中观察到的相同的 22q11.21 重复。该患者的父亲（患有边缘性精神发育迟滞/学习障碍）和早产并在 30 周岁时死于胃肠道出血的弟弟也发现了重复。先证者均没有心脏畸形。温策尔等人（2008） 强调了 22q11.2 重复综合征的家族内表型变异性。

温策尔等人（2008） 回顾了 36 例已发表的 22q11.2 重复综合征病例的临床特征。最常报告的特征是精神发育迟滞/学习困难、记忆表现、知觉组织和语言理解能力缺陷、多动症和言语障碍（97%）。其他特征包括精神运动发育迟缓（67%）、生长迟缓（63%）和肌肉张力减退（43%）。最常见的畸形特征是距离过远（70%）、宽扁鼻（53%）、小颌畸形（52%）、腭咽闭合不全（48%）、耳朵发育不良（45%）、内眦赘皮（42%）和眼睑下斜裂缝（41%）。先天性心脏畸形、视力和听力障碍、癫痫、小头畸形、上睑下垂和泌尿生殖系统异常也有报道。然而，总体而言，22q11.2重复综合征表型范围从无异常或轻度学习障碍到伴有多种先天畸形的严重智力低下。温策尔等人（2008） 指出，尽管可以进行产前检测，但无法预测 22q11.2 重复的表型结果。

▼ 细胞遗传学

DiGeorge/velocardiofacial 综合征是一种常见疾病，由低拷贝重复序列（LCR） 错位导致 22q11.2 条带微缺失引起。尽管缺失和重复预计会以与 LCR 介导的重排引​​起的交互事件相同的比例发生，但已发现的微重复却很少。恩森瑙尔等人（2003） 在 653 名转诊进行检测的患者中，主要通过间期 FISH 鉴定出 13 例 22q11.2 微重复。通过细菌人工染色体（BAC） 和 P1 人工染色体（PAC） 的 FISH 探针测定，重复的大小范围为 3.4 Mb 至 6 Mb，并且交换点似乎涉及 LCR。基于 15 个短串联重复的分子分析证实了重复的大小，并表明 15 个基因座中至少有 1 个具有三倍体。

科特等人（2005） 筛选了 372 名转诊进行 DGS/VCFS 检测的患者，并确定了 30 名 22q11.2 缺失的患者。通过间期 FISH 未发现患者存在 22q11.2 微重复。他们建议，筛查更多样化的患者群体以及正常个体，将更好地表征 22q11.2 微重复综合征的频率和表型。

布鲁内特等人（2006） 研究了 295 名具有与 DGS/VCFS 相关的广泛不同表现的患者，并确定了 12 名携带 22q11.2 缺失的患者，但没有发现具有 22q11.2 微重复的患者。作者认为，这对于具有 DGS/VCFS 特征的患者来说是罕见的事件。

为了研究普通人群中以罕见频率（0.1% 至 1.0%）分离的大拷贝数变异（CNV）作为候选神经系统疾病位点，Itsara 等人（2009） 将他们在 2,500 名个体的研究中发现的大型 CNV 与 9 项精神分裂症、自闭症和智力迟钝的全基因组研究中受影响个体的已发表数据进行了比较。他们发现证据支持染色体 22q11.2 重复与自闭症和精神分裂症之间的关联（CNV P​​ = 0.330）。他们在该区域发现了 31 个重复项；其中 9 个与疾病相关。获得了更有力的证据表明该区域的缺失与神经系统疾病相关（参见 600850）。

萨胡等人（2011） 分析了 38,779 名转至诊断实验室进行微阵列检测的个体，以确定是否存在包含 20 个假定的精神分裂症易感基因座的拷贝数变异。他们还分析了拷贝数变异与 6 名精神分裂症患者中发现的拷贝数变异重叠的个体的研究适应症。在排除包含候选基因座之外的其他基因的较大增益或损失（例如，全臂增益/损失）后，Sahoo 等人（2011） 鉴定了 1,113 名个体的拷贝数变异包含精神分裂症易感位点，以及 37 名个体的拷贝数变异与 6 名精神分裂症个体中存在的拷贝数变异重叠。其中，1,035 个具有 6 个重复位点之一的拷贝数变异：1q21.1（612474, 612475）、15q11.2（608636）、15q13.3（612001）、16p11.2（611913）、16p13.11（ 610543、613458） 和 22q11.2（192430）。这 1,150 名个体的研究适应症多种多样，包括发育迟缓、智力障碍、自闭症谱系和多种先天性异常。萨胡等人（2011） 在 94 名个体中发现了 22q11.2 微重复； 10 例为新发，21 例为母系遗传，12 例为父系遗传，51 例为未知遗传。诊断时的平均年龄为 9.2 ，年龄范围为 0.8 至 43.3 ，研究适应症包括多种先天性异常、先天性心脏缺陷、发育障碍、自闭症、低钙血症、癫痫症、轴后多指畸形和马蹄足。在转至实验室的 23,250 例病例中，有 63 例出现这种重复，频率为 0.27%，而在 5,674 例对照中则完全没有，p 值小于 0.001（参见 Itsara 等人，2009 年）。萨胡等人（2011） 得出的结论是，他们的研究结果是当时对精神分裂症易感位点最大的基因型优先分析，表明与精神分裂症相关的拷贝数变异的表型效应是多效性的，意味着多个神经发育之间存在共享的生物途径。状况。

卡明斯基等人（2011） 提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括 15,749 个细胞基因组阵列国际标准病例和 10,118 个已发表的对照，重点关注涉及 14 个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中 14 个缺失和 7 个重复明显过多，从而提供了致病性的临床诊断。在 32 例病例和 5 例对照中发现了 22q11.2 重复，p 值为 0.0011，频率为 1（在 492 例病例中）。

▼ 动物模型

铃木等人（2009） 确定了人类染色体 22q11.2 大约 190 kb 片段的过表达对细菌人工染色体行为的发育影响，该片段包括基因 TXNRD2（606448）、COMT（116790） 和 ARVCF（602269）。 BAC）转基因小鼠。对 BAC 转基因小鼠和野生型小鼠在 1 个月和 2 个月大时的认知能力、情感和压力相关行为以及运动活动进行了测试。 BAC 转基因小鼠更快地达到奖励目标（即激励学习），但在发育过程中延迟奖励交替受到损害。相比之下，BAC转基因小鼠和野生型小鼠在无延迟奖励交替、自发交替、前脉冲抑制、社交互动、焦虑、压力和恐惧相关行为以及运动活动方面没有区别。与野生型小鼠相比，BAC转基因小鼠的前额皮质、纹状体和海马中的COMT活性水平高出2倍。铃木等人（2009） 表明，22q11.2 片段的过度表达可能会增强激励学习并损害工作记忆的长期维持，但对工作记忆本身、情感和压力相关行为或运动能力没有明显影响。该 22q11.2 片段的高拷贝数可能有助于发育过程中学习和认知的一组高度选择性的表型。