塞克尔综合症1； SCKL1
SCKL
塞克尔型侏儒症
纳米头侏儒症
小头原始侏儒症 I
鸟头侏儒症
Seckel 综合征 1（SCKL1） 是由染色体 3q23 上的 ATR 基因（601215） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
塞克尔综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是宫内生长迟缓、侏儒症、小头畸形伴智力低下，以及特征性的“鸟头”畸形。面部外观（Shanske 等，1997）。
塞克尔综合征的遗传异质性
其他形式的塞克尔综合征包括 SCKL2（606744），由染色体 18q11 上的 RBBP8 基因（604124） 突变引起； SCKL4（613676），由染色体 13q12 上的 CENPJ 基因（609279） 突变引起； SCKL5（613823），由染色体 15q21 上的 CEP152 基因（613529） 突变引起； SCKL6（614728），由染色体 3q22 上的 CEP63 基因（614724） 突变引起； SCKL7（614851），由染色体 14q22 上的 NIN 基因（608684） 突变引起； SCKL8（615807），由染色体 10q21 上的 DNA2 基因（601810） 突变引起； SCKL9（616777），由染色体 3p21 上的 TRAIP 基因（605958） 突变引起； SCKL10（617253），由染色体 8q24 上的 NSMCE2 基因（617246） 突变引起。
Kilinc 等人报告了染色体 14q 上的 Seckel 综合征基因座，称为 SCKL3（2003）被发现有错误；请参阅历史部分。
▼ 临床特征
魏尔啸给这种情况起了两个名字：鸟头侏儒症和纳米头畸形。 Seckel（1960） 根据 2 个亲自观察的案例以及文献中的 13 个可靠案例和 11 个不太可靠的案例制作了最终出版物。除了“低出生体重”的侏儒症之外，类型，特点是头小、眼睛大、鼻子像喙一样突出、脸窄、下颌后缩。鉴于大脑非常小，精神发育迟滞并不像预期的那么严重。同一同胞中多次出现，父母近亲结婚的频率增加，两性均出现，且父母正常，提示常染色体隐性遗传。 Black（1961） 报道了受影响的姐妹。哈珀等人（1967） 报道了与塞克尔的病例 1 和 2 极为相似的兄弟姐妹、另外 2 个报道的病例以及 McKusick 等人报道的 3 个兄弟姐妹（1967）。 Majewski 和 Goecke（1982） 挑选了 17 个与 Seckel 的案例 1 一致的案例，以及他们认为与该案例不同的 43 个其他案例（包括 McKusick 等人，1967 年的案例）。巴特勒等人（1987） 提出了这样的问题：塞克尔综合征患者中是否存在一个亚组，他们患有染色体不稳定和/或血液学问题。 2 名患者出现染色体断裂，其中 1 名患者出现全血细胞减少症。苏吉奥等人（1993） 表明仅报道了 19 例经典 Seckel 综合征患者——其中 17 例由 Majewski 和 Goecke（1982） 审查，2 例由 Butler 等人报道（1987）。他们报告了一个日本病例，其中存在严重的脑发育不良。
哈亚尼等人（1994） 描述了一位在 2 岁时被诊断患有塞克尔综合征的女性。她身材矮小（26岁时体重14.8公斤，身高113厘米），患有严重的小头畸形，并且智力低下。 26岁时，通过骨髓和外周血检查，她被诊断患有急性髓系白血病（AML）。化疗产生严重的毒性并导致严重的骨髓再生障碍。两个月后她去世了。尽管一些塞克尔综合征患者表现出贫血和其他血液学异常，但此前并未报道过 AML。哈亚尼等人（1994） 认为 Seckel 综合征患者可能有发生骨髓增生异常和 AML 的风险。
尚斯克等人（1997） 报道了一个也门阿拉伯血统的家庭，其中 8 名兄弟姐妹（近亲父母的后代）中有 3 名患有这种疾病。报道了中枢神经系统的影像学研究。尚斯克等人（1997） 指出，以前只报告过 6 个有 2 个或更多儿童患有这种疾病的家庭；然而，他们似乎忽视了 McKusick 等人报道的这个家庭（1967） 与 3 个受影响的兄弟姐妹。在该家族中，没有进行神经影像学研究，但报告了尸检时大脑的详细解剖学研究。
Abou-Zahr 等人在 2 名无关的阿拉伯塞克尔综合征患者中进行了研究（1999） 测试了血液学异常和染色体断裂，提示范可尼贫血。通过Western分析，他们确定了FAA（607139）和FAC（227645）这2种范可尼贫血疾病基因产物的表达，这两种基因产物合计约占范可尼贫血的80%，并发现它们的表达水平与正常细胞相似。线。此外，来自患者的细胞对丝裂霉素 C 的作用具有抵抗力。
在一个巴基斯坦血缘家庭中，古德希普等人（2000）发现塞克尔综合征先证者出生时体重1.1公斤，头围24厘米。 9岁时，他的身高为106厘米，头围为37厘米。他患有中度智力低下，直到7岁才学会走路。他有明显的小头畸形、前额后缩、小下颌畸形和突出的鼻子。牙齿拥挤，牙齿咬合不正。
Seckel 综合征与 II 型小头骨发育不良性原始侏儒症（MOPD2; 210720） 表现出表型重叠。两者的特征都是宫内生长迟缓、严重比例性身材矮小和小头畸形； MOPD2 与 SCKL 的不同之处在于更严重的生长迟缓、放射学异常和更轻微的智力障碍。
可以等人（2010） 报道了一名具有 Seckel 综合征特征的男婴，该婴儿还患有法洛四联症、室间隔缺损、肺动脉狭窄、卵圆孔未闭、左主动脉弓、主动脉右位以及室间隔增厚。作者表示，虽然之前曾描述过塞克尔综合征患者出现心脏畸形，但这是首例涉及法洛四联症的病例。
奥吉等人（2012） 报道了 2 名无关的英国患者患有 Seckel 综合征 1，其原因是 ATR 基因复合杂合突变（601215.0004 和 601215.0005）。患者患有严重的小头畸形（-10 SD）、小下颌、牙齿拥挤和小耳朵缺失耳叶。骨骼异常也很突出，包括对称性侏儒症、小/骨化不良的髌骨、以及指尖或小逐渐变细的手指。 1 例患者的脑部影像学显示有异常回旋区和胼胝体发育不全。
莫克拉尼-本赫利等人（2013） 描述了一名 9.5 岁的法国女孩，出生时患有宫内生长迟缓和侏儒症，患有严重的小头畸形和智力低下，并随着年龄的增长而恶化。检查发现三角形脸、高位略呈喙状的鼻子、小颌、上斜的睑裂、浓眉且有一眉、耳朵稍微向后旋转、缺乏耳垂、上颚狭窄。她的手又薄又平，拇指位置异常。她患有高弓足，脚趾后缩，指甲生长障碍。青春期发生得较早。 X线检查显示右凸腰椎侧凸、轻微背侧后凸和脊柱前凸；另外，她的长骨非常纤细。她出生时患有严重贫血，在初次输血后自然纠正，此后恢复正常。没有明显的免疫学缺陷，但对 S-mu 和 S-α-1 区域之间的体内类别转换产生的免疫球蛋白类别转换重组（CSR） 连接的分析显示，平端连接显着减少，微同源性的使用增加（MH） 与对照组相比，患者细胞中 S-mu/S-α-1 开关连接处。 MH 介导的 CSR 连接的增加表明参与 CSR 过程的 DNA 修复因子存在缺陷。
▼ 测绘
古德希普等人（2000） 研究了来自巴基斯坦同一村庄的 2 个患有塞克尔综合征的近亲家庭，但不知道他们之间是否有亲属关系。通过基因组筛选和纯合性作图，他们将 Seckel 综合征基因座分配给 3q22.1-q24，位于 D3S1316 和 D3S3710 位点之间；最大对数值 = 8.72。所有 5 名受影响个体的相同等位基因都是纯合的。
▼ 异质性
费弗尔等人（2002） 通过排除 5 个近亲和 1 个多重非近亲 Seckel 综合征家族中先前绘制的 3 号和 18 号染色体上的位点，证实了 Seckel 综合征的异质性。
▼ 分子遗传学
奥德里斯科尔等人（2003） 表明，Goodship 等人研究的巴基斯坦家庭中受影响的个人（2000） 编码共济失调毛细血管扩张症和 RAD3 相关蛋白的基因发生突变（ATR; 601215.0001）。
Mokrani-Benhelli 等人对一名患有 Seckel 综合征的 9.5 岁法国女孩进行了研究（2013） 鉴定了 ATR 基因中的错义突变（D1879Y; 601215.0003） 和包含 ATR 以及其他 3 个基因 XRN1（607994）、PLS1（602734） 和 TRPC1 的 3 号染色体上的 540 kb 缺失的复合杂合性。 602343）。她未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。
关联待确认
有关 Seckel 综合征与 ATRIP 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 606605.0001。
▼ 动物模型
穆尔加等人（2009） 通过用人类的 Atr 基因替换小鼠 Atr 基因的外显子 8、9 和 10，然后将外显子 9 中的 A 到 G 转变引入人源化基因（601215.0001），开发了 Seckel 综合征的小鼠模型。 ATR Seckel 纯合小鼠以亚孟德尔比例出生，并表现出出生时就已经很明显的严重侏儒症。突变胎盘表现出坏死区域的积累和细胞结构的整体丧失。除了整体侏儒症外，Seckel 小鼠还表现出小头畸形和面部畸形，包括小颌畸形和前额后缩。塞克尔小鼠也有较小的大脑、囊肿和胼胝体发育不全。塞克尔小鼠在胚胎发生过程中表现出高水平的复制应激，此时增殖广泛，但在出生后这种应激降低到了边际水平。尽管衰老程度有所下降，但成年 Seckel 小鼠却表现出加速衰老，并且在缺乏 p53 的情况下衰老现象进一步加剧（191170）。穆尔加等人（2009） 得出的结论是，他们的结果支持了一个模型，即复制压力，特别是在子宫内，导致出生后衰老的发生，并且这通过检查点蛋白 ATR 和 p53 的复制压力限制作用来平衡。
▼ 历史
基林克等人（2003） 在一项对 13 个患有 Seckel 综合征的土耳其无亲缘家庭的研究中，通过微卫星基因组扫描进行了连锁分析，并在其中 5 个家庭的染色体 14q 上发现了一个新的基因座（SCKL3）。作者在勘误表中指出，这一发现是不正确的，他们研究的一个家族被发现 LIG4 基因（601837） 存在突变。作者在最初的文章中指出，5 个“连锁”患者的表型存在很大差异。家庭。
