原钙粘蛋白 12; PCDH12

钙粘蛋白，血管内皮细胞，2； VECAD2
血管钙粘蛋白2

HGNC 批准的基因符号：PCDH12

细胞遗传学位置：5q31.3 基因组坐标（GRCh38）：5:141,943,581-141,958,202（来自 NCBI）

▼ 说明

PCDH12 基因编码原钙粘蛋白 12，它是钙依赖性细胞粘附蛋白非簇原钙粘蛋白家族的成员。它与膜稳定性、粘附和脉管系统维护相关（Aran 等人，2016 年和 Nicolas 等人，2017 年总结）。

▼ 克隆与表达

鼠血管内皮钙粘蛋白-2 是一种细胞粘附分子，与血管内皮钙粘蛋白-1（CDH5; 601120）不同，它不与连环蛋白相互作用，并且似乎不会影响细胞迁移或生长（Telo et al., 1998））。通过序列数据库搜索，Wu 和 Maniatis（2000）鉴定了一种人类 VE-cadherin-2 同源物，他们将其称为原钙粘蛋白-12（PCDH12），编码推导的 1,184 个氨基酸的蛋白质，与小鼠蛋白质具有 81% 的序列同一性。

Ludwig 等人使用小鼠 Pcdh12 cDNA 序列和 RACE-PCR 反应（2000）从人胎肾 cDNA 文库中克隆了全长 PCDH12 cDNA。 Northern 印迹分析检测到 5 kb PCDH12 转录物的表达主要在高度血管化的组织中（包括心脏和胎盘），但大多数组织的表达水平较低。在脾脏中也检测到显着的表达。一些组织，包括骨骼肌和外周血白细胞，拥有更大尺寸的转录本。

PCDH12 在内皮细胞和神经细胞中表达（Guemez-Gamboa 等人，2018 年总结）。

▼ 基因结构

Wu和Maniatis（2000）确定PCDH12基因含有4个外显子；单个大外显子编码细胞外和跨膜结构域，3个小外显子编码细胞质结构域。 Wu 和 Maniatis（2000）得出结论，异常大的外显子的存在是原钙粘蛋白的一个特征。

路德维希等人（2000）发现整个 PCDH12 编码区包含在 13 kb 的基因组序列内。

▼ 测绘

路德维希等人（2000）在 BAC 克隆中鉴定了人类 PCDH12 序列，该序列包含染色体 5q31 上的 186 kb。

▼ 分子遗传学

来自以色列 4 个巴勒斯坦近亲家庭的 6 名受影响个体患有间脑-中脑交界处发育不良综合征 - 1（DMJDS1; 251280） Aran 等人（2016）鉴定出 PCDH12 基因中的纯合截短突变（R839X; 605622.0001）。该突变是通过全基因组测序发现的，并通过第一个家族的桑格测序证实，随后在后续家族中进行直接测序。它与所有家庭中的疾病隔离。单倍型分析表明存在创始人效应，来自同一城镇的 83 名无关健康个体中有 3 人携带该突变，携带率为 0.018。对来自 1 个携带者的细胞的分析表明，该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减，并可能导致功能完全丧失。

Guemez-Gamboa 等人在来自 8 个不相关家庭的 14 名患有 DMJDS1 的患者中（2018）在 PCDH12 基因的外显子 1 中鉴定出 5 个不同的纯合无义突变或移码突变（参见例如 605622.0002-605622.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 HEK293 细胞中 3 个突变的表达导致没有蛋白质表达，这与功能丧失一致。大多数家庭都是近亲，有埃及或土耳其血统； Zaki 等人此前曾报告过 2 个家庭（2012）。与对照相比，来自家族 1 成纤维细胞的重编程诱导神经细胞显示出不可检测的 PCDH12 蛋白水平，并且神经突长度受损。

关联待确认

尼古拉斯等人（2017）在 79 名接受 PCDH12 基因突变筛查的脑钙化患者中，有 4 名发现了 PCDH12 基因中的 4 种不同的杂合错义变异。 ExAC 数据库中发现的所有突变频率都非常低；没有进行变异的功能研究、患者细胞的研究以及家庭成员之间的分离研究。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 间脑-中脑连接发育不良综合征 1
PCDH12、ARG839TER

Aran 等人在来自以色列 4 个巴勒斯坦近亲家庭的 6 名患有间脑-中脑交界处发育不良综合征 - 1（DMJDS1; 251280）的个体中（2016）鉴定出 PCDH12 基因中的纯合 c.2515C-T 转换（c.2515C-T，NM_016580），导致 arg839 到 ter（R839X）取代。该突变在第一个家族中通过全基因组测序发现并通过桑格测序证实，并在后续家族中通过直接测序发现。它与所有家庭中的疾病隔离。该变体在 ExAC 数据库中的发现频率非常低（121,368 个等位基因中的一个）。单倍型分析表明存在创始人效应，来自同一城镇的 83 名无关健康个体中有 3 人携带该突变，携带率为 0.018。在 200 名种族匹配（穆斯林阿拉伯人）对照中未发现该突变。对来自 1 个携带者的细胞的分析表明，该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减，并可能导致功能完全丧失。 Gross-Tsur 等人之前报道过其中一个家庭（C 家庭）（1995），有 5 名受影响的同胞，但只有 1 名仍然活着并可供研究；包括已故同胞在内，所有家庭的患者总数为10人。

.0002 间脑-中脑连接发育不良综合征 1
PCDH12、1-BP DEL、2511G

Guemez-Gamboa 等人的 2 名兄弟，由近亲父母（家庭 1）所生，患有间脑-中脑交界处发育不良综合征 1（DMJDS1；251280）（2018）在 PCDH12 基因的外显子 1 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.2511delG, NM_016580），导致移码和提前终止（Ser838fsTer）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体根据 dbSNP、Exome Variant Server 和 ExAC 数据库以及包含 9,500 名个体的内部数据库进行过滤。 HEK293 细胞中突变的表达导致没有蛋白质表达，这与功能丧失一致。 Zaki等人此前曾报道过这个家庭（2012）作为家庭 1592。

.0003 间脑-中脑连接发育不良综合征 1
PCDH12、2-BP DEL、2765CT

Guemez-Gamboa 等人在来自 4 个埃及（家族 2、3、4）或土耳其（家族 7）血统的 4 个近亲家庭的 7 名受影响个体中，患有间脑-中脑交界处发育不良综合征 - 1（DMJDS1；251280）（2018）在 PCDH12 基因的外显子 1 中发现了纯合 2-bp 缺失（c.2765delCT, NM_016580），导致移码和提前终止（Pro922fsTer）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在所有家族中都与该疾病分离。该变体根据 dbSNP、Exome Variant Server 和 ExAC 数据库以及包含 9,500 名个体的内部数据库进行过滤。 HEK293 细胞中突变的表达导致没有蛋白质表达，这与功能丧失一致。 Zaki 等人之前曾报道过 Family 2（2012）作为家庭 1846。

.0004 间脑-中脑连接发育不良综合征 1
PCDH12、ARG151TER

Guemez-Gamboa 等人在 3 名同胞中，包括 2 名异卵双胞胎，由土耳其近亲父母（家庭 6）出生，患有间脑-中脑交界处发育不良综合征 - 1（DMJDS1；251280）（2018）在 PCDH12 基因的外显子 1 中鉴定出纯合 c.452C-T 转换（c.452C-T, NM_016580），导致 arg151 到 ter（R151X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体根据 dbSNP、Exome Variant Server 和 ExAC 数据库以及包含 9,500 名个体的内部数据库进行过滤。 HEK293 细胞中突变的表达导致没有蛋白质表达，这与功能丧失一致。