肌萎缩侧索硬化症，易感性，24； ALS24

有证据表明对肌萎缩侧索硬化症 24（ALS24） 的易感性是由染色体 4q33 上的 NEK1 基因（604588） 的杂合突变赋予的。

有关肌萎缩侧索硬化症的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 ALS1（105400）。

▼ 说明

肌萎缩侧索硬化症 24（ALS24） 是一种致命的神经退行性疾病，其特征是成人发病的运动神经元丧失（Brenner et al., 2016）。

▼ 临床特征

布伦纳等人（2016） 报道了 3 例患有 NEK1 基因截短突变的肌萎缩侧索硬化症患者。第一位患者 54 岁就诊，出现左臂上运动神经元征象和下运动神经元征象。症状扩散到腿部和右侧，并在两年内出现延髓症状。报告发布时，患者还活着。第二名患者在 59 岁时出现吞咽困难，并在 2 年内出现构音障碍、“肌萎缩性麻痹”和“肌萎缩性麻痹”。左臂和呼吸功能不全，而下肢不受影响。萎缩肢体出现反射亢进。该患者于 63 岁时去世。该患者的母亲在 62 岁时死于 ALS，该病经过 5 年病情进展，从手部开始发展为四肢轻瘫。在疾病晚期，她出现延髓症状并患有胃造口。第三位患者 75 ，患有左手第一背侧骨间肌不对称性肌萎缩性麻痹。 18 个月内，疾病进展为不对称性肌萎缩性四肢瘫痪，伴有不对称反射亢进，但无四肢痉挛、早期假性延髓构音障碍、吞咽困难和轻度呼吸功能不全。发病 18 个月后，她仍然活着。该患者的一位叔叔因 ALS 去世，享年 70 岁；没有详细的病史。所有患者的认知障碍要么在临床上不明显，要么在测试中不存在，但第三名患者表现出非典型的海马/颞额叶功能，例如非语言记忆，以及 MRI 上看到的严重海马萎缩和尾状核和丘脑萎缩。

▼ 分子遗传学

为了识别家族性 ALS 中 NEK1 基因的潜在功能丧失变异，Brenner 等人（2016） 分析了 265 名家族性 ALS 患者和 827 名对照个体的全外显子序列数据。他们鉴定出 3 名患有 NEK1 截短突变的患者：1 个 bp 缺失（c.42_42delA、Ser14SerfsTer45）和 2 个无义突变（S1036X、604588.0005 和 R812X、604588.0006）。在对照组中发现了一种潜在的功能丧失突变（等位基因频率 = 0.06%），与 ExAC 数据库中类似 NEK1 突变的高频率一致（等位基因频率 = 0.05%）。此外，在先证者的一名兄弟中发现了 S1036X 突变，该兄弟在先证者死亡后 4 年和先证者出现症状后 9 年没有出现 ALS 症状。这些发现表明杂合 NEK1 功能丧失突变的外显率降低。

肯纳等人（2016） 对 1,022 例家族性 ALS 病例和 7,315 例对照进行了全外显子组分析。他们还利用已建立的 ALS 基因进行了基因负荷分析，并确定了 NEK1 功能丧失变异与家族性 ALS 风险之间的显着关联。孤立地，荷兰一个孤立群落的自合性作图确定了 NEK1 arg261-to his（R261H; 604588.0007） 变体作为候选风险因素。对散发性 ALS 病例和孤立对照队列的复制分析证实了 R261H（分析了 10,589 个样本）和 NEK1 功能丧失变异（分析了 3,362 个样本）之间存在显着的疾病关联。总体而言，在近 3% 的 ALS 病例中观察到 NEK1 风险变异。