维生素 D 羟基化缺乏性佝偻病，1B 型； DDR1B

维生素 D 依赖性佝偻病，1B 型
选择性 25-羟基维生素 D3 缺乏症
25-羟化酶缺乏导致的假性维生素 D3 缺乏性佝偻病

维生素 D 依赖性 1B 型佝偻病（VDDR1B）是由维生素 D 25-羟基化缺陷引起的，是由 CYP2R1 基因纯合、复合杂合或杂合突变引起的（ 608713）位于染色体 11p15 上。

▼ 说明

维生素 D 羟基化缺陷性佝偻病 1B 型（VDDR1B）是由维生素 D 25-羟基化缺陷引起的（Molin et al., 2017）。维生素 D 的主要功能是将钙和磷酸盐水平维持在正常范围内，以支持代谢功能、神经肌肉传递和骨矿化。维生素 D 代谢或作用障碍会导致骨矿化缺陷和临床特征，包括肠道钙吸收不良、低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进、肾磷清除率增加和低磷血症。低钙血症和低磷血症的结合会导致骨矿化受损，从而导致佝偻病和骨软化症（Liberman 和 Marx 的总结，2001 年）。

▼ 临床特征

卡塞拉等人（1994）描述了 2 个尼日利亚血统的兄弟，尽管有摄入足够维生素 D 的历史，但他们在 2 岁和 7 岁时患有严重佝偻病。治疗前，同胞的正常血清钙水平较低，血清磷酸盐水平较低，血清碱性磷酸酶水平升高，1-α,25-二羟基维生素 D 血清水平正常，25-羟基维生素 D 较低。用药理剂量的维生素 D2 治疗导致生化异常和放射学畸形的解决。即使维生素 D 吸收正常，也需要高水平的维生素 D2 来维持血清中 25-羟基维生素 D 的正常浓度。独特的生化特征能够排除维生素 D 依赖性佝偻病的其他原因（例如，VDDR1A 和 VDDR2A，277440）。

程等人（2004）指出，25-羟化酶缺乏病例的稀缺可能反映了遗传多态性，这使得某些个体可以通过替代途径发挥作用。他们表示，卡塞拉等人研究的患者可能具有重要意义（1994）是尼日利亚人。与皮肤色素沉着较少的人相比，深色皮肤的人需要更长时间暴露在阳光下才能产生所需水平的维生素 D3，因此可能对维生素合成受损更敏感。

阿尔·穆泰尔等人（2012）报道了来自沙特家庭的 2 名同胞，他们在儿童早期患有佝偻病，通过维生素 D 治疗得到改善，但在停止补充维生素 D 后病情复发。先证者是一名 13 岁女孩，被评估为身材矮小（低于 3%）。她有全身骨痛、体力活动受限、下肢弯曲。她服用了几种不同剂量的维生素 D。她 14 岁的弟弟最初在 5 岁时出现下肢严重进行性弯曲、全身骨痛和行走困难。他接受了不同剂量和时间间隔的钙和维生素 D 治疗，并对下肢进行了手术矫正。经检查，他的 Chvostek 征呈阳性，手腕宽，双腿弯曲，步态蹒跚。异常实验室值包括低血清钙、高碱性磷酸酶活性、继发性甲状旁腺功能亢进、25-羟基维生素 D3 低（低于 10 nmol/L；正常，50-125），但 1,25-二羟基维生素 D 水平正常。医生开了超生理剂量的维生素 D3（分别为 5,000 IU/天和 10,000 IU/天），从而缓解了症状并改善了实验室结果。他们的血清 25-羟基维生素 D3 水平有所上升，但仍较低（23 nmol/L 和 28 nmol/L）。阿尔·穆泰尔等人（2012）指出，治疗后血清 25-羟基维生素 D3 水平的增加表明 CYP2R1 蛋白具有残余活性，或者当底物水平增加时，其他维生素 D3 25-羟化酶可以促进 25-羟基维生素 D2 的形成。

撒切尔等人（2015）报道了 2 个尼日利亚家庭患有非典型维生素 D 缺乏症。在家族1中，受影响的成员是CYP2R1基因突变的纯合子（L99P；608713.0001），先证者在12.5岁时出现腿痛； 2岁时就发现有明显的胫骨弯曲。 9个月大时开始行走，3岁时停止。注意到肋骨串珠和手腕增大。他的血清 25-羟基维生素 D3 水平较低，为 8 ng/mL（正常，大于 20）。在接受高剂量维生素 D3 治疗后，放射线检查显示他的佝偻病已经痊愈，并且开始孤立行走。他的兄弟 11 岁时出现腿部疼痛和膝外翻，6.5 岁时首次出现； X光片显示严重佝偻病。他的血清 25-羟基维生素 D3 水平较低，为 4.1 ng/mL。他在青春期时出现脊柱侧弯。他们的父亲也是 L99P 突变纯合子，没有儿童骨骼畸形史。 46 岁时的脊柱 X 光片显示矿化减少和多发胸椎压缩骨折。他的血清 25-羟基维生素 D 水平较低，为 4.9 ng/mL。该家族的三名成员是 L99P 杂合子。在家庭 2 中，受影响的成员为 CYP2R1 L99P 突变杂合子，先证者和她的妹妹有佝偻病的临床、生化和放射学证据，在 62 个月和 32 个月大时出现双腿弯曲。他们的父亲也有与儿童时期佝偻病相符的病史。撒切尔等人（2015）发现，与杂合性患者相比，纯合性患者的基线 25-羟基维生素 D3 水平较低，并且对口服维生素 D3 的反应显着减弱。撒切尔等人（2015）提出半显性遗传，纯合性的疾病表型较严重，杂合性的疾病表型较轻。

莫林等人（2017）描述了来自 2 个不相关家庭的 7 名患者，其具有 CYP2R1 功能丧失突变的纯合性。在家庭 1 中，先证者是一名 4 岁男孩，父母为非近亲法国人。他出现生长迟缓（身高，-4 SD；体重，-2 SD）、膝内翻和轻度肌张力减退。诊断出 VDRR1B 后，他接受了 25-羟基维生素 D3 治疗。在家庭2中，先证者是一名9岁男孩，其父母为摩洛哥血统的近亲。他行走迟缓（23 个月），5 岁时出现摇摇晃晃的步态。 7岁时，他出现肌肉疼痛和疲劳加剧。他有 2 个兄弟姐妹、2 个姑妈和 1 个叔叔也受到影响。两名先证者均患有低钙血症、低磷血症、甲状旁腺激素和碱性磷酸酶水平较高、25-羟基维生素 D 检测不到和 1,25-二羟基维生素 D 值较高。家族 2 中先证者的同胞中，其中一个在 6.2 岁时出现膝内翻症状，另一个在 4.1 岁时出现轻度干骺端发育不良。骨密度测量显示 3 名儿童的椎骨密度较低。家庭 2 中的 2 名姑妈和 1 名叔叔（也是近亲父母所生）无需补充维生素 D 即可维持正常的矿物质代谢。骨化二醇（25-OH-D3）治疗使所有实验室值正常化，纠正长骨变形，并显着改善椎骨密度。杂合父母表型正常并且实验室值正常。

▼ 遗传

Al Mutair 等人报告的 VDDR1B 在家族中的传输模式（2012）和莫林等人（2017）与常染色体隐性遗传一致。

撒切尔等人（2015）报道了 VDDR1B 的常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传。他们提出VDDR1B具有半显性遗传。

▼ 分子遗传学

Casella 等人描述的 VDDR1B 兄弟之一（1994），程等人（2004）鉴定了 CYP2R1 基因中的纯合突变（L99P; 608713.0001）。

Al Mutair 等人的 2 名患有 VDDR1B 的沙特家庭的受影响同胞中（2012）鉴定了 CYP2R1 基因（608713.0002, 608713.0003）中剪接位点和移码突变的复合杂合性，预计这会导致截短的蛋白质或不稳定的 mRNA。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。

撒切尔等人（2015）通过对 CYP2R1 基因编码区、外显子-内含子连接和启动子区域进行测序，对来自尼日利亚的 27 名散发性佝偻病儿童和 12 名来自有超过一名一级亲属患有佝偻病的家庭的受试者进行了评估。散发性佝偻病患者均未携带 CYP2R1 变异，但 12 个尼日利亚家庭中有 2 个（有超过 1 名受影响的一级亲属）的先证者携带 CYP2R1 突变。在 1 个家庭中，3 名受影响的家庭成员为先前确定的 L99P 突变纯合子，3 人为杂合子；在另一个家庭中，3 名受影响的家庭成员为 L99P 突变杂合子。

Molin 等人在来自 2 个 VDDR1B 家族的 7 名患者中（2017）鉴定了 CYP2R1 基因中 2 个不同突变的纯合性：摩洛哥家族中的 L99P 和法国家族中的缺失/插入突变（608713.0004）。在两个家族中，这些突变都随着疾病的发生而分离。