颅骨晶体结构发育不良； CLSD

博亚季耶夫-贾布斯综合征

有证据表明颅骨缝合发育不良（CLSD） 是由染色体 14q21 上的 SEC23A 基因（610511） 的纯合或杂合突变引起。

▼ 说明

颅骨孔缝发育不良的特点是面部畸形、囟门晚闭、白内障和骨骼缺陷（Boyadjiev 等人的总结，2011）。

▼ 临床特征

博亚德吉耶夫等人（2003） 建议将一个近交沙特阿拉伯家庭中 5 名男性和 1 名女性的畸形综合征命名为颅骨缝合发育不良（CLSD）。颅面部特征包括颅骨缝宽开、前囟门大且晚闭合、额叶隆起、前额毛细血管瘤色素沉着过度、明显的距距过大以及宽而突出的鼻子。所有受影响的个体均在 1 至 2 岁时被诊断出患有 Y 形缝状白内障。

博亚德吉耶夫等人（2011） 报道了一名患有 CLSD 的 4.5 岁男孩，其面部外观以及临床和骨骼特征与 Boyadjiev 等人描述的原始患者相似（2003）。所有 CLSD 患者共同的面部特征包括前额高而突出，前囟开放区域血管斑纹增多，眉毛形状相似，距离过远，鼻梁宽而突出，鼻孔前倾，侧位头骨 X 光片显示记录了前囟区域的大而矿化不足的颅骨。然而，新病例的眼睛表型有所不同，有内斜视、双侧视神经萎缩和晶状体双环征，但到 4.5 岁时未发现白内障。其他先前未描述的特征包括巨头畸形、需要系带切除术的前系带舌系带、悬雍垂裂、腭裂、胃食管反流伴出生后发育不良、瓣膜性肺动脉狭窄和骨质减少。

西萨罗娃等人（2022） 报道了一对患有 CLSD 且 SEC23A 基因突变的父子。男孩出生时就发现面部畸形和巨大的颅骨缺陷。 2个月大时的检查显示囟门大、颅骨缝宽、前额大、距距过远、鼻子细、上颚高拱和小下颌。 18 个月随访时，前囟门仍然宽，矢状缝开放。身长、体重、头围均处于正常范围的下限。眼科检查正常。他的父亲额头宽大，眼距过大，鼻子细长，童年时就有过囟门过大的病史，囟门在10岁左右才闭合。父亲接受了双侧青光眼手术，当时注意到双侧胚胎毒素和晶状体囊脱落。头骨X光检查显示，囟门和缝线已闭合，但额窦未发育。父亲有轻微的学习障碍，但儿子的精神运动发育正常。

▼ 遗传

Boyadjiev 等人报告的 CLSD 在家庭中的遗传模式（2006） 与常染色体隐性遗传一致。

Cisarova 等人报告的 CLSD 在家庭中的遗传模式（2022） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Boyadjiev 等人通过全基因组扫描（2003） 发现沙特阿拉伯家族的颅骨骨缝发育不良与染色体 14q13-q21 存在关联；假设隐性遗传，标记 GATA126A04 在 theta = 0.0 时的最大 2 点 Lod 得分为 4.58。单倍型分析将疾病位点缩小到大约 7.26 Mb 的区域。

▼ 分子遗传学

Boyadjiev 等人在患有 CLSD 的沙特阿拉伯家庭中受影响的成员中（2006） 鉴定了 SEC23A 基因中的纯合错义突变（F382L; 610511.0001）。 SEC23A 是 COPII 包被囊泡的重要组成部分，可将分泌蛋白从内质网转运至高尔基复合体。在 CLSD 患者的成纤维细胞中，电子显微镜和免疫荧光显示内质网总体扩张。这些细胞还表现出 SEC31 的细胞质错误定位（参见 610257）。

Boyadjiev 等人对一名患有 CLSD 的 4.5 岁男孩进行了研究（2011） 鉴定了 SEC23A 基因中父系遗传的错义突变的杂合性（M702V; 610511.0002）；母体 SEC23A 的编码区或 5-prime 或 3-prime UTR 中未发现突变，SNP 和 RT-PCR 分析排除了母体等位基因的缺失。培养的患者皮肤成纤维细胞显示严重的胶原蛋白分泌缺陷，内质网（ER）增大；临床上未受影响的父亲的成纤维细胞中存在较轻微的胶原蛋白分泌缺陷和 ER 膨胀，表明先证者中存在额外的突变。博亚德吉耶夫等人（2011） 认为双基因遗传可能与 CLSD 有关； SEC23B（610512）、SEC31A 和 SEC13（600152） 基因的 RT-PCR DNA 测序显示没有突变。

Cisarova 等人对患有 CLSD 的父子和未受影响的母亲进行了三重基因组分析（2022） 鉴定了 SEC23A 基因（E599K; 610511.0003） 中的错义突变的杂合性，该突变与家族中的疾病分离，并且在公共变异数据库中未发现。祖父母不携带该突变，表明该突变是在先证者的父亲中从头出现的。对 SEC23A 基因的分析没有揭示更多的致病变异，对父子共有且未受影响的母亲中不存在的变异的基因组数据的生物信息分析也没有揭示任何已知与 SEC23A 相互作用的基因中的变异。作者认为 E599K 变体可能具有显性负效应，但尚未进行功能研究。

排除研究

博亚德吉耶夫等人（2003） 对患有 CLSD 的沙特阿拉伯家族成员的 PAX9 基因（167416） 进行了序列分析，没有发现突变。