BRCA1 相关 ATM 激活剂 1; BRAT1

BAAT1
染色体 7 开放解读码组 27； C7ORF27

HGNC 批准的基因符号：BRAT1

细胞遗传学位置：7p22.3 基因组坐标（GRCh38）：7:2,537,810-2,555,524（来自 NCBI）

▼ 说明

BRAT1 基因编码的蛋白质可在其 C 末端与肿瘤抑制基因 BRCA1（113705）相互作用，并与 ATM1 结合（参见 ABCB7, 300135），ATM1 被认为是细胞对 DNA 损伤作出反应所需的细胞周期信号传导途径的主控制器。。 BRAT1 还可能参与细胞生长和细胞凋亡（Straussberg 等人的总结，2015）。

▼ 克隆与表达

Aglipay 等人在人胸腺 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选中使用 BRCA1（113705）的 C 端 BRCT 结构域（2006）克隆了 BRAT1，他们将其称为 BAAT1。推导的 821 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 100 kD，与其小鼠直系同源物具有 73% 的同一性。 Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 2.9 kb 的转录物，其中在睾丸和胰腺中表达最高。 BAAT1 定位于正常人乳腺上皮细胞（NMEC）的细胞核和细胞质。

▼ 基因功能

Aglipay 等人使用蛋白质下拉和免疫共沉淀分析（2006）证实了 BAAT1 和 BRCA1 之间的直接相互作用。 BAAT1 不与含有与乳腺癌卵巢癌（604370）相关的 met1775-to-arg（M1775R; 113705.0035）突变的 BRCA1 相互作用。 BAAT1 还与 ATM（607585）共免疫沉淀，ATM 与 BRCA1 在对 DNA 损伤作出反应的大型蛋白质复合物中相互作用。电离辐射（IR）后，NMEC 中 BAAT1 的表达以及 BAAT1 与 BRCA1 和 ATM 的关联增加。 IR 处理还诱导 BAAT1 与 BRCA1、ATM 和磷酸化 H2AX（601772）或 γ-H2AX 在双链断裂处发生显着的核共定位。通过 NMEC 和 U2OS 细胞中的小干扰 RNA 敲除 BAAT1，可减少 Ser1981 上 ATM 的磷酸化，而这是 DNA 损伤诱导的 ATM 激活所必需的。在没有 IR 诱导损伤的情况下，BAAT1 的敲除也会增加 p53（TP53; 191170）的表达和细胞凋亡，并减少 IR 诱导损伤后 γ-H2AX 的积累。 BAAT1 部分保护 ATM ser1981 免受 PP2A（参见 176915）介导的去磷酸化。 Aglipay等人（2006）得出结论，BAAT1 在 DNA 损伤反应启动后稳定激活的 ATM 中发挥作用。

▼ 测绘

Hartz（2012）根据 BRAT1 序列（GenBank BC015632）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 BRAT1 基因定位到染色体 7p22.3。

▼ 分子遗传学

致命的新生儿强直和多灶性癫痫综合征

Puffenberger 等人通过纯合性作图和外显子组测序，对来自宾夕法尼亚州的 2 名患有致命新生儿强直和多灶性癫痫综合征的阿米什患者（RMFSL; 614498）进行了分析（2012）鉴定了 BRAT1 基因中的纯合截短突变（614506.0001）。来自威斯康星州和肯塔基州不同族群的两名无血缘关系的旧秩序阿米什婴儿具有相似的表型，被发现携带相同的纯合突变。

Saunders 等人在一名患有 RMFSL 的墨西哥女婴（CMH172）中进行了研究（2012）鉴定了 BRAT1 基因中的纯合截短突变（614506.0002）。该患者是新生儿重症监护病房（NICU）婴儿的一项更大规模研究的一部分，该研究接受了快速全基因组测序，诊断时间为 50 小时。

Saitsu 等人在一名患有 RMFSL 的日本女孩中（2014）鉴定了 BRAT1 基因中的复合杂合突变（614506.0003 和 614506.0004）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。该患者有一个患有类似疾病的姐妹，但无法获得该孩子的 DNA。没有进行变体的功能研究。

两姐妹，由近亲阿拉伯父母所生，有 RMFSL、Straussberg 等人（2015）鉴定了 BRAT1 基因中的纯合突变（614506.0005）。父母双方都是突变杂合子。

伴有小脑萎缩且伴有或不伴有癫痫发作的神经发育障碍

Hanes 等人在一名患有神经发育障碍、小脑萎缩和癫痫发作的女孩中（NEDCAS, 618056）（2015）鉴定了 BRAT1 基因中的复合杂合突变（614506.0006 和 614506.0007）。这些突变是通过下一代神经系统疾病测序小组发现的，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。哈内斯等人（2015）假设具有复合杂合 BRAT1 突变的患者可能比具有纯合突变的患者具有不太严重的表型。

Srivastava 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有 NEDCAS 的患者中（2016）鉴定了 BRAT1 基因中的复合杂合突变（614506.0001 和 614506.0007-614506.0009）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Mundy 等人在一名患有 NEDCAS 的 6 岁女孩中（2016）鉴定了 BRAT1 基因中的复合杂合突变（c.294dupA, 614506.0006 和 A642E, 614506.0011）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 强直和多灶性癫痫综合症，致命的新生儿
伴有小脑萎缩并伴有或不伴有癫痫发作的神经发育障碍，包括
BRAT1，1-BP INS，638A

Puffenberger 等人通过纯合性作图和外显子组测序，对来自宾夕法尼亚州的 2 名患有致命新生儿强直和多灶性癫痫综合征的阿米什患者（RMFSL; 614498）进行了分析（2012）在 BRAT1 基因中发现了一个纯合 1-bp 插入（638_639insA），导致移码和提前终止。来自威斯康星州和肯塔基州不同族群的两名无血缘关系的旧秩序阿米什婴儿具有相似的表型，被发现携带相同的纯合突变。在 201 个旧秩序阿米什对照样本中发现了该突变的两个杂合携带者，产生了 0.50% 的群体特异性等位基因频率。蛋白质印迹分析显示，该突变消除了核定位信号，并使蛋白质在人体细胞中表达时不稳定。普芬伯格等人（2012）表明该突变消除了 BRAT1 与 BRCA1 的相互作用。

3 名同胞，父母为摩洛哥近亲，有 RMFSL、van de Pol 等人（2015）在 BRAT1 基因中发现了一个 c.638dupA 突变，预计会导致移码和提前终止（Val214GlyfsTer189）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。该突变根据 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划和外显子组测序计划数据库进行筛选，并在对照数据库中以较低频率（0.06%）被发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该突变与 Puffenberger 等人报道的相同（2012）在阿米什患者中，表明它不是始祖突变，而是孤立出现的。范德波尔等人（2015）建议将 BRAT1 基因纳入癫痫性脑病基因组中。

在 2 名姐妹（患者 1 和患者 2）中，患有神经发育障碍并伴有小脑萎缩，伴或不伴癫痫发作（NEDCAS; 618056），Srivastava 等人（2016）鉴定了 BRAT1 基因中的复合杂合突变：c.638dupA 突变和剪接位点突变（614506.0008）。一名无关的 NEDCAS 患者（患者 3）被发现在 1 个等位基因上存在 c.638dupA 突变，在另一个等位基因上的 BRAT1 基因上存在错义突变（L140P；614506.0009）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 c.638dupA 基因在 ExAC 数据库（0.00051）和外显子组变异服务器（0.00085）中频率较低。在两个数据库中均未观察到剪接位点突变和 L140P。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 强直和多灶性癫痫综合症，致命的新生儿
BRAT1、8-BP INS、NT453

Saunders 等人在来自墨西哥近亲家庭的一名受影响的女婴（CMH172）中发现了致命的新生儿强直和多灶性癫痫综合征（RMFSL; 614498）（2012）鉴定出纯合 8 bp 插入（c.453_454insATCTTCTC），导致移码和提前终止（Leu152IlefsTer70）。该突变是通过快速全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。据报道，先证者的两个表兄弟在婴儿早期就死于难治性癫痫。该患者是新生儿重症监护室婴儿的一项更大规模研究的一部分，该研究接受了快速全基因组测序，诊断时间为 50 小时。没有对该变体进行功能研究。

.0003 强直和多灶性癫痫综合症，致命的新生儿
BRAT1、LEU59PRO

Saitsu 等人在一名患有致命性新生儿强直和多灶性癫痫综合征（RMFSL; 614498）的日本女婴中进行了研究（2014）鉴定了 BRAT1 基因中的复合杂合突变：c.176T-C 转变，导致 N 端 CIDE-N 结构域中的保守残基处由 leu59 到 pro（L59P）取代，以及 2- bp 删除（c.962_963del; 614506.0004），导致移码和提前终止（Leu321ProfsTer81）。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 137）或外显子组测序项目（ESP6500）数据库或 575 个内部对照中未发现外显子组。该患者有一个患有类似疾病的姐妹，但无法获得该孩子的 DNA。没有进行变体的功能研究。

.0004 强直和多灶性癫痫综合症，致命的新生儿
BRAT1、2-BP DEL、NT962

Saitsu 等人讨论了 BRAT1 基因中的 2-bp 缺失（c.962_963del），该基因在患有致死性新生儿强直和多灶性癫痫综合征（RMFSL; 614498）的患者中以复合杂合状态发现（2014），参见 614506.0003。

.0005 强直和多灶性癫痫综合症，致命的新生儿
BRAT1，1-BP DEL，1173G

Straussberg 等人在 2 名同胞中，由近亲阿拉伯父母所生，患有致命的新生儿强直和多灶性癫痫综合征（RMFSL; 614498）（2015）在 BRAT1 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.1173delG），导致移码和提前终止（Leu391fs）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在千基因组计划和外显子组测序计划数据库中没有发现它。没有对该变体进行功能研究。

.0006 伴有小脑萎缩和癫痫发作的神经发育障碍
BRAT1，1-BP DUP，294A

Hanes 等人对一名患有神经发育障碍、小脑萎缩和癫痫发作的 3.5 岁女孩（NEDCAS; 618056）进行了研究（2015）鉴定了 BRAT1 基因中的复合杂合突变：1-bp 重复（c.294dupA），预计会导致移码和提前终止，以及 c.1825C-T 转变，预计会导致 arg609-to -trp（R609W；614506.0007）替换。这些突变是通过神经基因组的下一代测序发现的，与家族中的疾病分开。这些变体之前并未作为突变发表或作为良性多态性报道。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计移码突变会导致蛋白质功能丧失，而R609W突变预计会影响蛋白质的二级结构并对功能产生不利影响。哈内斯等人（2015）指出，该患者的疾病发病较晚，并且在报告时仍然活着，这与患有致命性新生儿强直和多灶性癫痫综合征的患者不同（RMFSL; 614498）。

Mundy 等人在一名患有 NEDCAS 的 6 岁女孩中（2016）鉴定了 BRAT1 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.294dupA，预计会导致移码和提前终止（Leu99fs），以及 c.1925C-A 颠换，导致 ala642-to-glu（A642E） ; 614506.0011）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 c.294dupA突变在ExAC数据库中发现频率较低（0.13%），而A642E突变在人类基因组数据库中未发现。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0007 伴有小脑萎缩和癫痫发作的神经发育障碍
BRAT1，ARG609TRP

讨论 BRAT1 基因中的 c.1825C-T 转变，预计会导致 arg609 到 trp（R609W）取代，这种取代在患有小脑萎缩和癫痫发作的神经发育障碍患者的复合杂合状态中被发现（NEDCAS ；618056），作者：Hanes 等人（2015），参见 614506.0006。

.0008 伴有小脑萎缩的神经发育障碍
BRAT1、IVS4DS、G-C、+1

Srivastava 等人在 2 名患有神经发育障碍伴小脑萎缩的姐妹（患者 1 和患者 2）中（NEDCAS; 618056）（2016）鉴定了 BRAT1 基因中的复合杂合突变：内含子 4（c.803+1G-C）中的 G 到 C 颠换，预计会导致剪接位点突变，以及 c.638dupA 突变（614506.0001）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 ExAC 或 Exome Variant Server 数据库中未发现剪接变体。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0009 伴有小脑萎缩和癫痫发作的神经发育障碍
包括致命性新生儿强直和多灶性癫痫综合症
BRAT1、LEU140PRO

在一名 4 岁女孩（患者 3）中，她患有神经发育障碍，伴有小脑萎缩和癫痫发作（NEDCAS; 618056），Srivastava 等人（2016）鉴定了 BRAT1 基因中的复合杂合突变：c.419T-C 转变，导致高度保守残基处的 leu140 到 pro（L140P）取代，以及 c.638dupA 突变（614506.0001）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 ExAC 或 Exome 变异服务器数据库中未发现 L140P 变异。一名不相关的患者（患者 4）患有更严重的疾病，例如致命性新生儿强直和多灶性癫痫综合征（RMFSL; 614498），其 L140P 突变和 1-bp 缺失（c.171delG; 614506.0010）是复合杂合子，预计会导致结果在移码和提前终止中。在 ExAC 或 Exome Variant Server 数据库中未发现移码突变。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0010 强直和多灶性癫痫综合症，致命的新生儿
BRAT1，1-BP DEL，171G

讨论 Srivastava 等人在患有致命性新生儿强直和多灶性癫痫综合征（RMFSL; 614498）的患者中以复合杂合状态发现的 BRAT1 基因中的 1-bp 缺失（c.171delG）（2016），参见 614506.0009。该患者在 15 个月大时仍然活着，表明存在表型谱。

.0011 伴有小脑萎缩和癫痫发作的神经发育障碍
BRAT1，ALA642GLU

讨论 BRAT1 基因中的 c.1925C-A 颠换，导致 ala642-to-glu（A642E）替换，该替换在患有小脑萎缩和癫痫的神经发育障碍患者的复合杂合状态中被发现（NEDCAS; 618056 ）由蒙迪等人（2016）参见 614506.0006。