肌节蛋白; MYOT

MYO
TITIN 免疫球蛋白结构域蛋白； TTID

HGNC 批准的基因符号：MYOT

细胞遗传学位置：5q31.2 基因组坐标（GRCh38）：5:137,867,860-137,887,851（来自 NCBI）

▼ 说明

横纹肌肌节是高度组织化的结构，由肌动蛋白（细）和肌球蛋白（粗）丝组成，在收缩过程中相互滑过。肌节的完整性由一组结构蛋白控制，其中包括肌联蛋白（TTN; 188840），一种包含多个免疫球蛋白（Ig）样结构域并与细丝和粗丝相关的巨型分子，以及 α-肌动蛋白（ACTN1） ; 102575），一种肌动蛋白交联蛋白。几种肌节和肌膜蛋白的突变已被证明会导致肌营养不良和心肌病。

▼ 克隆与表达

萨尔米坎加斯等人（1999）描述了一种新型 57-kD 细胞骨架蛋白，肌节蛋白。其 N 端序列是独特的，但 C 端一半包含 2 个与肌联蛋白同源的 Ig 样结构域。萨尔米坎加斯等人（1999）发现肌节蛋白在骨骼肌和心肌中表达，与肌节 I 带中的 α-肌动蛋白共定位，并直接与 α-肌动蛋白相互作用。

▼ 测绘

通过辐射混合测绘，Salmikangas 等人（1999）将肌节蛋白基因定位在 5q31 标记 AFM350yB1 和 D5S500 之间。肌肉特异性和作为肌节结构蛋白的明显作用提出了肌节蛋白基因缺陷可能导致肌营养不良的可能性。

▼ 基因功能

萨尔米坎加斯等人（2003）证明肌节蛋白直接结合 F-肌动蛋白（参见 102610），单独或与 α-肌动蛋白一起有效交联肌动蛋白丝，并防止 latrunculin A 诱导的肌节蛋白丝分解。肌节蛋白通过其 C 末端形成二聚体一半，这可能是肌动蛋白捆绑活动所必需的。全长肌节蛋白（但不是 C 末端一半）的过度表达诱导缺乏内源肌节蛋白的非肌肉细胞中形成粗肌节蛋白线。肌节蛋白在肌肉细胞中的表达在体外肌原纤维形成的后期受到严格调节，此时预组装的肌原纤维开始排列。 N-或C-末端截短的肌节蛋白片段（但不是野生型肌节蛋白）在分化的肌细胞中的表达导致肌原纤维混乱。萨尔米坎加斯等人（2003）得出结论，肌节蛋白在细丝的稳定和锚定中起着不可或缺的作用，这可能是正确的 Z 盘组织的先决条件。

▼ 分子遗传学

肌原纤维肌病3

豪瑟等人（2000）在一个德国血统的北美大家庭的受影响成员中发现了肌节蛋白基因的杂合突变（T57I; 604103.0001），该家庭被诊断患有肢带型肌营养不良症（LGMD1A），后来被分类为肌原纤维肌病 3（MFM3）；609200）（Straub 等人，2018）。突变等位基因被转录，并且在肌肉中观察到正常水平的正确定位的肌节蛋白。该突变不会破坏与 α-辅肌动蛋白的结合。

Selcen 和 Engel（2004）在 57 名肌原纤维肌病患者中的 6 名中发现了 MYOT 基因（604103.0002-604103.0005）的突变。作者将这种疾病称为“肌节蛋白病”。以将其与其他形式的肌原纤维肌病区分开来。其中一种突变，从 ser55 突变为 phe（S55F；604103.0002），之前已在一名诊断为 LGMD1A 的患者中发现。所有突变都发生在该蛋白质富含丝氨酸的外显子 2 的丝氨酸残基上，表明它是突变的热点。

在 21 名患有肌原纤维肌病 3 型（MFM3；609200）的大家族成员中，最初由 Goebel 等人报道（1978）称为“球状体肌病”，福鲁德等人（2005）鉴定了 TTID 基因中的杂合突变（S39F; 604103.0006）。

▼ 动物模型

莫扎等人（2007）获得了正常孟德尔比率的 Myo -/- 小鼠。 Myo -/- 小鼠与野生型小鼠没有区别，具有正常的生长、生育能力和寿命，以及正常的骨骼和心肌外观、强度和性能。光学和透射电子显微镜显示 Myo -/- 肌节和 Z 盘的完整完整性。然而，telethonin（TCAP; 604488），一种小 Z 盘蛋白，在 Myo -/- 骨骼肌中上调，在 Myo -/- 心肌中在 mRNA 和蛋白质水平上表达更弱。莫扎等人（2007）得出结论，MYO 不是横纹肌发育或功能所必需的。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 肌病，肌纤维，3
MYOT，THR57ILE

在一个德国血统的北美大家庭中，受影响的成员被诊断患有某种形式的肢带型肌营养不良症（LGMD1A），后来被 Straub 等人重新分类为肌原纤维肌病 3（MFM3; 609200）（2018），豪瑟等人（2000）鉴定了 TTID 基因中的 450C-T 错义突变，导致 thr57 转化为 ile（T57I）。在 396 条对照染色体中未发现该突变。突变等位基因被转录，并且在 LGMD1A 肌肉中观察到正常水平的正确定位的肌节蛋白。该突变不会破坏与 α-辅肌动蛋白的结合。

.0002 肌病，肌纤维，3
MYOT，SER55PHE

豪瑟等人（2002）对 86 个患有各种神经肌肉疾病的家庭进行了突变筛查。在一个被诊断为肢带型肌营养不良症（LGMD1A）的阿根廷家庭中，后来被 Straub 等人重新分类为肌原纤维肌病 3（MFM3; 609200）（2018），他们发现了一个 TTID 突变，预计会导致丝氨酸 55 转化为苯丙氨酸（S55F）。该突变位于肌节蛋白独特的N端结构域，距thr57-to-ile突变（604103.0001）仅2个残基。这两种突变均位于肌节蛋白内 α-辅肌动蛋白和 γ-细丝蛋白结合位点之外。

Selcen 和 Engel（2004）在一名患有 MFM3 的女性中发现了 S55F 突变。患者有缓慢进行性的肌肉无力和消耗，远端大于近端，以及周围神经病变。她有一个患有心肌病的兄弟和一个受影响的儿子。

.0003 肌病，肌纤维，3
MYOT、SER60CYS

在 3 名不相关的肌原纤维肌病（MFM3; 609200）患者中，Selcen 和 Engel（2004）在 TTID 基因的外显子 2 中发现了杂合的 459C-G 颠换，导致疏水性延伸区发生 Ser60 到 cys（S60C）取代的蛋白质。患者有远端肌肉无力和周围神经病变。其中一名患者患有心肌病，两名患者血清肌酸激酶升高。在 200 条对照染色体中未发现 S60C 突变。另一名不相关的患者在同一密码子中具有不同的突变（S60F；604103.0004）。

.0004 肌病，肌纤维，3
MYOT、SER60PHE

在患有肌原纤维肌病（MFM3; 609200）的患者中，Selcen 和 Engel（2004）在 TTID 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 459C-T 转换，导致在蛋白质。患者患有近端肌无力、心肌病和周围神经病。在 200 条对照染色体中未发现该突变。另外三名患者的同一密码子有不同的突变（S60C；604103.0003）。

.0005 肌病，肌纤维，3
MYOT，SER95ILE

在患有肌原纤维肌病（MFM3; 609200）的患者中，Selcen 和 Engel（2004）在 TTID 基因的外显子 2 中发现了杂合 564G-T 颠换，导致 ser95 到 ile（S95I）的取代。该突变位于该蛋白的 α-肌动蛋白（102575）结合域中。

.0006 肌病，肌纤维，3
MYOT，SER39PHE

在 21 名患有肌原纤维肌病 3（MFM3; 609200）的大家族成员中，最初报道为“球状体肌病”。戈贝尔等人（1978），福鲁德等人（2005）在 TTID 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 116C-T 转换，导致了 ser39 到 phe（S39F）的取代。在 135 名对照个体中未发现该突变。

.0007 肌病，肌纤维，3
MYOT，ARG6HIS

一名土耳其妇女被诊断患有某种形式的肢带型肌营养不良症（LGMD1A），后来被 Straub 等人重新分类为肌原纤维肌病（MFM3; 609200）（2018），赖利希等人（2011）鉴定了 TTID 基因外显子 2 中的杂合 17G-A 转换，导致高度保守残基中的 arg6 到 his（R6H）取代。在 70 条土耳其对照染色体或 140 条欧洲对照染色体中未发现该突变。该患者的病程进展迅速。她在 40 岁时出现进行性下肢近端无力，随后出现上肢近端无力，随后出现轻度远端肌肉无力。她在 50 岁时依赖轮椅。在接下来的 3 年内，她出现了呼吸功能不全和吞咽困难，导致 55 岁时死于肺炎。肌肉成像显示上肢和下肢的最近端肌肉也出现脂肪变性。如胸腔和腹腔。 40 岁时的肌肉活检显示轻度肌病模式，伴有纤维尺寸变异性增加、一些中央核、一些自噬细胞空泡和轻度纤维化；没有肌原纤维肌病的迹象。据报道，患者的母亲和 1 名姐妹受到的影响较轻。